KRAS mutacijos ir naujos vakcinos galimybės gydant kasos bei storosios žarnos vėžį

Kasos ir storosios žarnos vėžiai yra vieni atspariausių gydymui piktybinių navikų, kuriems būdingas dažnas ligos atsinaujinimas po chirurginės ar įprastinės terapijos. Viena svarbiausių šių navikų augimą skatinančių priežasčių yra KRAS onkogeno mutacijos. Šios genetinės mutacijos aptinkamos apie 93 % kasos ir maždaug 50 % storosios žarnos vėžio atvejų, todėl KRAS yra itin svarbus tikslas kuriant naujas gydymo priemones. Imunoterapinės vėžio vakcinos, kurios moko imuninę sistemą atpažinti ir pašalinti KRAS mutantinius navikus, galėtų sumažinti atkryčio tikimybę ir prailginti pacientų išgyvenamumą, jei sukeltų ilgalaikį T limfocitų atsaką.

ELI-002 2P yra naujas, „lentyninis“ (angl. off-the-shelf) peptidinės vakcinos tipas, skirtas skatinti T limfocitus reaguoti į dažniausias KRAS baltymų mutacijas. Priešingai nei individualizuotos vakcinos, kurios gaminamos pagal kiekvieno paciento naviko mutacijas, šis standartizuotas produktas lengviau pritaikomas platesniam pacientų ratui. Vakcina jungia KRAS mutacijų peptidus su specialia pristatymo sistema, padedančia tiksliai nukreipti antigenus į limfmazgius, kur koncentruojasi imuninės ląstelės. Tokiu būdu siekiama sukelti stiprų ir koncentruotą mutantinio KRAS atpažįstančių T ląstelių atsaką.

Pirmasis klinikinis tyrimas apėmė pacientus, kuriems navikas buvo pašalintas chirurginiu būdu, tačiau buvo didelė atkryčio rizika. Tyrime dalyvavo 20 asmenų po kasos vėžio operacijos ir 5 – po storosios žarnos vėžio šalinimo. Protokole numatytas pakartotinis vakcinos leidimas, imunologinių rodiklių stebėjimas ir ilgalaikis klinikinis vertinimas.

Rezultatai nuteikia optimistiškai – 84 % dalyvių susidarė T ląstelės, specifiškai reaguojančios į KRAS mutantinius peptidus, o tai rodo efektyvų imuninės sistemos aktyvavimą. Ketvirtadaliui tiriamųjų vėžio požymių kraujyje ar audiniuose po vakcinacijos nebebuvo aptikta. Iš 24 pacientų, kurių imuninė reakcija buvo stipriausia, 17 liko be ligos atkryčio iki paskutinės stebėsenos (vidutiniškai beveik 20 mėn.).

Bendrai imant, vidutinė atkryčio laisvo išgyvenamumo trukmė sudarė 16,33 mėnesio, o bendras išgyvenamumas siekė 28,94 mėnesio – tai geresni rodikliai nei istoriniai šių agresyvių navikų duomenys. Tyrėjai taip pat pastebėjo, kad vakcinos sukeltos imuninės reakcijos gali plėstis ir prieš kitus vėžinius pakitimus, o tai leidžia manyti apie potencialią kryžminę apsaugą heterogeniniuose navikuose.

Ankstyvos fazės tyrimas pirmiausia vertino saugumą ir imunogeniškumą. Nepastebėta netikėtų nepageidautinų reakcijų, vakcina buvo kokybiškai toleruojama. Visgi didesni tyrimai būtini pilnai įvertinti galimus šalutinius reiškinius ir ilgalaikį saugumą.

Onkologai pabrėžia šių rezultatų svarbą gydant KRAS mutacijų sukeliamus navikus. Pasak tyrėjų, standartizuota vakcina, gebanti stabiliai sukelti KRAS-specifinį T ląstelių atsaką, galėtų pakeisti vėžio, linkusio atsinaujinti po chirurgijos ir chemoterapijos, valdymą. „Lentyninio“ tipo vakcina, tokia kaip ELI-002 2P, yra paruošta plačiam naudojimui be individualizuotų gamybos išlaidų ir laukimo, todėl ji gali būti taikoma platesniam pacientų ratui.

Reikalingi tolimesni tyrimai – būtina atlikti atsitiktinių imčių kontroliuojamus tyrimus su didesnėmis pacientų grupėmis, siekiant patvirtinti išgyvenimo pranašumus, nustatyti, kuriems pacientams labiausiai tinka ši imunoterapija, bei įvertinti galimus derinius su kitomis imunoterapinėmis ar taikininėmis priemonėmis. Taip pat bus analizuojami rodikliai, galintys nulemti geriausią atsaką, ir praplečiamos galimybės taikyti platformą prieš kitas vėžines mutacijas.

Apibendrinant, ankstyvieji ELI-002 2P klinikiniai duomenys rodo, kad į limfmazgius nukreipta, „lentyninė“ vakcina gali saugiai aktyvuoti stiprią T ląstelių reakciją prieš KRAS mutantinius vėžinius navikus ir pagerinti klinikinius rezultatus sergant kasos bei storosios žarnos vėžiu. Patvirtinus šį metodą platesniuose tyrimuose, jis galėtų tapti inovatyvia ir lengvai pritaikoma imunoterapijos galimybe, padedančia sumažinti atkrytį ir prailginti išgyvenamumą KRAS mutacijų turintiems pacientams. Be to, ši strategija išryškina mutacijomis grįstų vėžio vakcinų potencialą užtikrinti tikslią ir ilgalaikę imuninę apsaugą be individualizuotos gamybos išteklių ir laiko sąnaudų.