3 Minuten
Ozempic ir panašūs vaistai ženkliai pakeitė 2 tipo diabeto bei nutukimo gydymą, aktyvindami GLP‑1 (gliukagonui panašaus peptido‑1) kelią. Šis mechanizmas mažina apetitą ir pagerina gliukozės kiekio kraujyje kontrolę. Nauji Marshall universiteto mokslininkų tyrimai rodo, kad žarnyno mikroorganizmai, iš triptofano (aminorūgšties maiste) susidarantys metabolitai, gali skatinti žarnyną gaminti daugiau GLP‑1 didinant enteroendokrininių ląstelių (EEC) kiekį. Šie atradimai atveria galimybę taikyti mikrobinę ar mitybos strategiją, kuri papildytų tokius farmacinius GLP‑1 receptorių agonistus kaip semagliutidas (Ozempic).
Enteroendokrininės ląstelės (EEC) yra specializuotos hormonų sekrecijos ląstelės žarnyno gleivinėje, sintetinančios GLP‑1, kuris svarbus gliukozės apykaitos ir sotumo reguliavimui. Sumažėjęs EEC kiekis ir sutrikusi GLP‑1 gamyba būdinga kai kuriems nutukimo atvejams, siejant žarnyno ląstelių pokyčius su medžiagų apykaitos ligomis. Žarnyno mikrobioma skaido maiste esančias medžiagas į bioaktyvias molekules, tokias kaip indolas – pastarasis gali veikti epitelio ląsteles ir imuninį atsaką.
Marshall universiteto tyrėjai derino graužikų modelius su žarnyno organoidų tyrimais – tai trimačios mini žarnyno kultūros iš kamieninių ląstelių. Toks derinys leido tirti, kaip triptofano papildai ir mikrobiniai metabolitai veikia EEC diferenciaciją ir GLP‑1 gamybą, stebint sisteminius medžiagų apykaitos pokyčius gyvūnuose.
Tyrimas atskleidė, kad padidinus triptofano kiekį arba paveikus žarnyną indolu, suaktyvėja naujų enteroendokrininių ląstelių formavimasis ir taip pakyla endogeninis GLP‑1. Mechanizmas grindžiamas arilangliavandenilių receptoriaus (AhR) aktyvacija – jis reaguoja į mikrobiomos triptofano metabolitus ir inicijuoja signalizacijos kelius, skatinančius EEC susidarymą iš žarnyno pirmtakinių ląstelių.
Šis atradimas svarbus, nes atkuriant arba didinant GLP‑1 gaminančių ląstelių kiekį mikrobiniai metabolitai gali natūraliai stiprinti GLP‑1 signalizaciją bei pagerinti medžiagų apykaitos rodiklius nutukime. "Tai rodo galimą terapinį kelią, kai medžiagų apykaitos gerinimui pasitelkiama žarnyno mikroflora," pažymi Marshall universiteto biochemikas Alipas Borthakuras. Tyrėjai taip pat akcentuoja, kad molekulinės grandys, lemiančios EEC diferenciaciją, gali skirtis normaliomis ir nutukimo sąlygomis, todėl svarbu suprasti specifines reakcijas.
Triptofanas natūraliai randamas paukštienoje, kiaušiniuose, pieno produktuose ir kai kuriuose sėklose. Tyrimai leidžia manyti, kad tikslinė mitybos korekcija, specialūs probiotikai ar metabolitais paremti terapiniai sprendimai ateityje galėtų padidinti indolo gamybą žarnyne ir skatinti GLP‑1 biosintezę. Visgi, kol tyrimo duomenys bus pritaikyti žmonėms, reikalingi klinikiniai bandymai – graužikų modeliai ir organoidai negali visiškai atspindėti žmogaus medžiagų apykaitos, mikrobiomos sąveikų ir ilgalaikio saugumo.
Tolimesni prioritetai – (1) patvirtinti šiuos poveikius žmogaus audiniuose ir klinikiniuose tyrimuose, (2) detaliai ištirti AhR sukeltų signalizacijos pokyčių grandinę EEC diferenciacijoje, (3) nustatyti optimaliausius saugius metodus – ar tai būtų dieta, probiotikai, ar mažos molekulės (AhR moduliatoriai) – kurie galėtų veiksmingai didinti naudingą mikrobiomos metabolizmą be šalutinio poveikio.
Šie atradimai glaudžiai susiję su aktyviomis biomedicinos mokslų kryptimis: mikrobiomos inžinerija, metabolomika, organoidų platformos translaciniams tyrimams ir vaistų paieška, nukreipta į branduolinius ir ligandus aktyvuojančius receptorius kaip AhR. Šių priemonių taikymas gali spartinti nefarmakologinių arba papildomų strategijų, skatinančių endogeninę GLP‑1 gamybą, kūrimą.
Marshall universiteto tyrimas pateikia įtikinamus ikiklinikinius įrodymus, kad iš triptofano susidarantys žarnyno mikrobiomos metabolitai gali didinti enteroendokrininių ląstelių skaičių ir GLP‑1 gamybą per AhR signalizaciją. Nors ši strategija dar nėra tiesioginė alternatyva GLP‑1 receptorių agonistams (pvz., semagliutidui), mikrobiomos pagrindu sukurti sprendimai ateityje galėtų papildyti ar net pakeisti kai kuriuos vaistinius gydymo būdus gerinant metabolinę sveikatą. Reikalingi tolesni klinikiniai tyrimai, siekiant patvirtinti efektyvumą, saugumą ir praktiškus šio požiūrio taikymo būdus.
Quelle: mdpi
Kommentare