6 Minuten
Nauji įrodymai rodo smegenų išorines gynybas
Naujausio Gladstone Institutes ir UCSF atlikto tyrimo perspektyva keičia mūsų supratimą apie neurodegeneracinių ligų riziką. Vietoje to, kad rizika kilusi vien tik iš neuronų, genetiniai rizikos veiksniai tokioms būklėms kaip Alzheimerio liga ir insultas akivaizdžiai veikia specializuotas ląsteles, sudarančias smegenų išorinę ribą: kraujagyslių ląsteles ir imuninės ląsteles, formuojančias kraujo ir smegenų barjerą. Šis naujas požiūris, publikuotas žurnale Neuron, rodo, kad pažeidžiamumas smegenų apsauginiame sluoksnyje gali inicijuoti arba sustiprinti ligos procesus.
Mokslinis pagrindas: kraujo–smegenų barjeras ir reguliuojamoji DNR
Smegenims funkcionuoti reikia ne tik neuronų tinklų. Kraujagyslės, parakraujagyslinės pagalbinės ląstelės ir imuninės ląstelės bendradarbiauja kurdamos kraujo–smegenų barjerą — selektyvią sąsają, reguliuojančią maistingųjų medžiagų patekimą, šalinančią metabolinius atliekas ir blokuojančią patogenus bei toksinus. Daug dešimtmečių genomo asocijavimo studijos (GWAS) siejo daugelį DNR variantų su neurodegeneracinėmis ir cerebrovaskulinėmis ligomis. Vis dėlto daugiau nei 90 % šių variantų randama už baltymą koduojančių sekų ribų, reguliacinėse srityse, tradiciškai vadintose „nekoduojančia“ arba „šiukšlių“ DNR. Šios sritys nustato, kada ir kur genai aktyvūs — jos veikia labiau kaip šviesos reguliatoriai, o ne įjungimo/išjungimo jungikliai — tačiau iki šiol trūko išsamios žemėlapio, susiejusio tuos reguliatorius su konkrečiomis smegenų ląstelėmis ir genais.
Metodai: MultiVINE-seq ir vienaląstelinė multi-omika
Norėdami įveikti techninius barjerus tiriant kraujagyslių ir imuninės ląsteles iš žmogaus smegenų audinių, Gladstone komanda sukūrė MultiVINE-seq — protokolą, kuris švelniai izoliuoja kraujagyslių ir imuninės ląsteles iš pokapinių mėginių, išsaugodamas tiek genų ekspresijos, tiek chromatino prieinamumo informaciją. Chromatino prieinamumas atskleidžia, kurios upstream reguliacinės srities yra atviros ir greičiausiai veikia genų aktyvumą. Derindami transkriptomiką su chromatino žemėlapiais vienaląsteliu lygiu iš 30 žmogaus smegenų mėginių, tyrėjai sukūrė aukštos raiškos ląstei būdingą genų reguliavimo atlasą kraujo–smegenų barjerui.
Genetinės rizikos integravimas su ląstelių lygiu duomenimis
Pagrindiniai autoriai integravo MultiVINE-seq atlasą su didelio masto GWAS duomenimis apie Alzheimerio ligą, insultą ir kitas neurologines ligas. Šis požiūris leido lokalizuoti ligai susijusių genetinių variantų veiklą konkrečiose ląstelių rūšyse. Stebėtina, kad daugelis variantų, anksčiau manytų veikiančių neuronų lygmenyje, iš tiesų rodė funkcinę parašą kraujagyslių ir imuninėse ląstelėse prie smegenų ribų.
Svarbiausi atradimai: skirtingi mechanizmai insultui ir Alzheimerio ligai
Tyrimas rodo, kad ligai susiję variantai neveikia vienodai visose barjero ląstelėse. Genetiniai veiksniai, siejami su insultu, pirmenybę teikia genams, dalyvaujantiems kraujagyslių struktūrinėje integralumo palaikyme. Tokie variantai dažniau susiję su chromatino sritimis, kontroliuojančiomis genus, kurie išlaiko kraujagyslių stabilumą ir architektūrą — tai atitinka modelį, kuriame genetinė rizika didina kraujagyslių susilpnėjimo ir plyšimo tikimybę.
Priešingai, Alzheimerio rizikai priskiriami variantai buvo praturtinti reguliacinėse srityse, aktyviose imuninėse ląstelėse, ypač T ląstelėse, ir kraujagyslių imuninio signalizavimo keliuose. Užuot silpninę kraujagyslių struktūrą, su Alzheimeriu susieti variantai, atrodo, sustiprina imuninę veiklą prie kraujo–smegenų barjero, galimai skatindami perteklinę uždegimą ir imuninėms ląstelėms prasiskverbti į smegenų audinį. Tai rodo iš esmės skirtingus pirminius mechanizmus: struktūrinį pažeidžiamumą esant insultui ir disfunkcinį imuninį atsaką Alzheimerio atveju.
PTK2B išryškėja kaip imuninį atsaką stiprinantis veiksnys, susietas su Alzheimerio rizika
Tarp Alzheimeriu susijusių lokusų ypatingai išsiskyrė dažnas variantas šalia PTK2B. Daugiau nei trečdaliui žmonių būdingas šis variantas rodo stiprią reguliacinę veiklą T ląstelėse ir koreliuoja su padidėjusia PTK2B ekspresija. PTK2B dalyvauja T ląstelių aktyvacijoje ir migracijoje; padidėjusi ekspresija galėtų skatinti imuninės ląstelės patekimą į smegenis ir didinti vietinį uždegimą. Autoriai pastebėjo, kad PTK2B intensyvumas buvo didesnis imuninių ląstelių, lokalizuotų šalia amiloidinių plokštelių — proteininės sankaupos, žyminčios Alzheimerio patologiją.
Svarbu, kad PTK2B laikomas vaistais taikomu tikslu ir jo inhibitoriai jau testuojami onkologijos tyrimuose. Nauji duomenys kelia galimybę iš naujo panaudoti PTK2B moduliavimo vaistus arba kurti naujas terapijas, kurios slopintų barjero imuninę aktyvaciją kaip prevencijos ar gydymo strategiją Alzheimerio atveju.
Padariniai terapijai, prevencijai ir tyrimų prioritetams
Pabrėždama kraujagyslių ir imuninės ląsteles smegenų sąsajoje, ši studija atveria kelias translacines galimybes. Pirma, barjero ląstelės yra labiau prieinamos sisteminėms terapijoms nei neuronai, esantys už kraujo–smegenų barjero, todėl vaistų pristatymas gali būti paprastesnis. Antra, kadangi šios ląstelės yra veikiamos cirkuliuojančių veiksnių, gyvenimo būdo ir aplinkos ekspozicijos gali sąveikauti su genetine rizika barjere, kas siūlo naujas prevencijos strategijas, derinančias elgesio intervencijas su taikomomis terapijomis.
Galiausiai multi-omikos atlasas ir MultiVINE-seq metodas suteikia vertingą išteklių sričiai, leidžiantį tyrėjams susieti kitus su ligomis susijusius reguliacinius variantus su konkrečiomis ląstelių rūšimis ir signaliniais keliais. Šis ląstelių raiškos požiūris turėtų pagreitinti veiksmingų taikinių identifikavimą ir patikslinti ligų modelius, kurie apima ir ne-neuroninius neurodegeneracijos bei cerebrovaskulinių ligų variklius.
Ekspertės įžvalga
Dr. Lena Hoffman, fiktyvi neuroimunologė ir mokslo komunikatorė, komentuoja: „Šis darbas yra paradigmos pasikeitimas. Pernelyg ilgai koncentravomės į neuronų centriškus neurodegeneracijos modelius. Reguliacinės DNR veiklos žemėlapių sudarymas kraujagyslių ir imuninėse ląstelėse parodo, kad smegenų sąsaja su organizmu yra aktyvus veiksnys rizikai. Tai turi praktinių pasekmių: barjero ląstelės yra pasiekiamos per kraują plintančius vaistus, ir jos reaguoja į gyvenimo būdo poveikį, tad turime daugiau svertų rizikai koreguoti nei anksčiau manėme.“
Dr. Hoffman priduria: „Faktas, kad PTK2B variantai sustiprina T ląstelių signalizaciją šalia amiloidinių sankaupų, yra ypač intriguojantis, nes sujungia įprastus genetinius skirtumus, imuninę aktyvaciją ir Alzheimerio patologinius požymius. Jei papildomi tyrimai patvirtins priežastinį ryšį, vaistų peradresavimo studijos galėtų gana greitai pereiti į klinikinius vertinimus.“
Kiti žingsniai ir ateities kryptys
Pagrindiniai tolesni žingsniai apima priežastinių ryšių tarp konkrečių reguliacinių variantų, pakitusio barjero ląstelių elgesio ir klinikinės ligos progresijos patvirtinimą. Reikės ilgalaikių žmonių tyrimų, eksperimentinių modelių, atkartojančių barjero ląstelių sąveikas, ir klinikinių tyrimų, tirtų PTK2B inhibitorius ar kitus barjero imuninės veiklos moduliatorius. Be to, MultiVINE-seq duomenų plėtra į įvairesnes populiacijas ir ligos stadijas padės nustatyti, kiek universalūs šie mechanizmai skirtingose amžiaus, kilmės ir aplinkos sąlygose.
Išvados
Ši multi-omikos studija perramsto genetinę riziką Alzheimeriui ir insultui, lokalizuodama pagrindinius funkcinius efektus ląstelėse, sudarančiose smegenų išorines gynybas. Vietoje to, kad būtų tik antriniai neuronų nykimo aukos, kraujagyslių ir imuninės ląstelės prie kraujo–smegenų barjero yra nurodomos kaip pirminės vietos, kur genetiniai variantai veikia, didindami ligos riziką. Skirtingi mechanizmai — struktūrinis silpnėjimas esant insultui ir padidėjusi imuninė signalizacija Alzheimeriui — rodo specializuotas prevencijos ir gydymo strategijas. Tyrimas taip pat pristato naują eksperimentinį įrankių rinkinį ir ląstelėmis pagrįstą atlasą, kurie nurodys tolimesnius tyrimus ir terapijų kūrimą, perkeliant barjero biologiją į neurodegeneracinių ligų mokslo centrą.
Quelle: scitechdaily
Kommentare