6 Minuten
Summary and key finding
Tarpdisciplininė tarptautinė tyrėjų grupė įrodė, kad padidinus mitochondrijų — ląstelių „elektrinių stotelių“ — aktyvumą galima atstatyti atminties ir motorinius sutrikimus pelėms, sukurtoms rodyti demencijai panašius simptomus. Tyrimas, publikuotas žurnale Nature Neuroscience, naudoja tyrimo įrankį mitoDREADD-Gs, leidžiantį selektyviai stimuliuoti mitochondrijų funkciją neuronuose, pateikiant įrodymų, kad sutrikusi mitochondrijų veikla gali būti pirminis neurodegeneracinių simptomų variklis, o ne tik antrinė pasekmė.
Eksperimentai rodo ne tik koreliaciją, bet ir priežastinį ryšį: kai mitochondrijų aktyvumas cheminiu būdu padidinamas, pagerėja pažintiniai ir motoriniai sutrikimai; kai mitochondrijų funkcija farmakologiškai slopinama ir vėl suaktyvinama tuo pačiu įrankiu, sutrikimai sugrįžta ir vėl gali būti išgelbėti. Šie rezultatai nurodo mitochondrijas kaip perspektyvų taikinį būsimoms terapijoms, skirtoms Alzheimerio ligai ir susijusioms neurodegeneracinėms ligoms.
Scientific background: mitochondria and neurodegeneration
Mitochondrijos yra ląstelės organelės, atsakingos už adenozino trifosfato (ATP) gamybą — energijos vienetą, kuris palaiko ląstelinius procesus. Neuronuose, kuriems reikia daug energijos, mitochondrijų veikla yra ypač svarbi sinaptiniam signalizavimui, plastiškumui ir išlikimui. Pastarąjį dešimtmetį daug tyrimų siejo mitochondrijų disfunkciją su senėjimu ir neurodegeneracinėmis ligomis, tokiomis kaip Alzheimerio ir Parkinsono ligos, tačiau iškilo klausimas, ar mitochondrijų gedimas yra neuronų netekčių ir pažinimo blogėjimo priežastis, ar tik antrinė kitų patologinių procesų pasekmė.
Kurdami eksperimentinę sistemą, leidžiančią įjungti ir išjungti mitochondrijų aktyvumą gyvame nerviniame audinyje, tyrėjų komanda tiesiogiai nagrinėjo šį priežasties ir pasekmės klausimą. Giovanni Marsicano, neurobiologas iš INSERM, paaiškina, kad darbas yra pirmasis aiškus demonstravimas, siejantis mitochondrijų sutrikimą su elgsenos simptomais, rodančiais, jog neuronų energijos stoka gali inicijuoti grandinę, vedančią prie degeneracijos.
Experiment details: mitoDREADD-Gs, CNO, mouse models and human cells
Pagrindinis eksperimentinis pasiekimas yra mitoDREADD-Gs — genetiškai įkodintas aktyvatorius, nukreiptas į mitochondrijas, reaguojantis į dizainerinį vaistą klozapin-N-oksidą (CNO). Veikimo principas primena užvedimo jungiklį: prisijungus CNO prie mitoDREADD-Gs, sustiprėja mitochondrijų signalizacija ir stimuliuojama ATP gamyba ląstelėse, kurios išreiškia šį aktyvatorių. Su CNO gydymu mitochondrijų aktyvumas (raudonai pažymėta) buvo padidintas (dešinės skydeliai). (Zottola et al., Nat. Neurosci., 2025)
Tyrėjai įvedė mitoDREADD-Gs į neuronus pelėse, genetiškai modifikuotose imituoti pagrindines demencijos ypatybes. Sistemą taip pat išbandė su žmogaus ląstelėmis, auginamomis laboratorijoje. Abu atvejais laikinas mitochondrijų aktyvinimas pagerino atminties rezultatus elgesio testuose ir sumažino motorinius sutrikimus. Norėdami išbandyti atstatomumą, mokslininkai farmakologiškai slopino mitochondrijų veiklą; pritaikius CNO mitoDREADD-Gs aktyvacija atkūrė funkciją, stiprindama interpretaciją, kad mitochondrijų sutrikimas buvo atsakingas už stebėtus simptomus, o ne tik atsitiktinė žala.
Eksperimentai sujungė molekulinę biologiją, gyvų ląstelių vaizdinimą, elektrofiziologiją ir elgesio tyrimus, siekdami susieti ląstelių bioenergetiką su organizmo lygmens rezultatais. Svarbu pabrėžti, kad mitoDREADD-Gs yra tyrimų įrankis, o ne terapinis produktas. Tačiau jo gebėjimas tiksliai nustatyti, kada ir kur mitochondrijų aktyvinimas veikia neuronų funkciją, suteikia gaires ieškant farmakologinių molekulinių taikinių.
Implications for Alzheimer’s and future therapeutic strategies
Tyrimas siūlo naują perspektyvą kuriant neurodegeneracinių ligų gydymus: atstatyti arba palaikyti mitochondrijų veikimą pažeidžiamuose neuronuose. Étienne Hébert Chatelain iš Université de Moncton pažymi, kad šis įrankis gali padėti atsekti molekulinius ir ląstelinius kelius, vedančius iš energijos trūkumo į neuroninį funkcionalumo praradimą, taip nukreipiant paiešką efektyvių terapinių taškų. Jei sutrikusi mitochondrijų veikla tampa ankstiniu trigeriu kai kuriose demencijos formose, farmakologinės strategijos, kurios stiprina mitochondrijų metabolizmą arba neleidžia jam blogėti, galėtų lėtinti arba atstatyti simptomus.
Tyrėjai pabrėžia keletą atsargumo priemonių. Demencija yra heterogeniška: daugybė genetinių, metabolinių, vaskulinių ir aplinkos rizikos veiksnių prisideda prie ligos atsiradimo ir progresavimo. Tai, kas veikia konkrečiame pelės modelyje ar kontroliuojamoje ląstelių kultūros sistemoje, gali netiesiogiai neperkelti į sudėtingą žmogaus smegenį. Reikia atidžiai įvertinti ir ilgalaikes pasekmes: nuolatinė mitochondrijų funkcijos stimuliacija gali turėti netikėtų pasekmių, įskaitant pakeistą ląstelinį signalizavimą, oksidacinį stresą ar metabolinį disbalansą. Luigi Bellocchio iš INSERM išskiria tolesnes eksperimentines prioritetines sritis: matuoti ilgalaikį mitochondrijų stimuliacijos poveikį neuronų išlikimui, ligos progresavimui ir ar ankstyva intervencija gali atidėti ar užkirsti kelią neuronų netekčiai.
Related technologies and complementary approaches
Šis darbas papildo kitas mitochondrijoms skirtas strategijas, tiriamas laboratorijose, įskaitant mažas molekules, skatinančias mitochondrijų biogenezę, antioksidantus, mažinančius reaktyvias deguonies rūšis, bei genų terapijas, taisančias mitochondrijų DNR defektus. Mitochondrijų aktyvinimo derinimas su gydymais, nukreiptais į amiloidą, tau baltymus, uždegimą ar kraujagyslių sveikatą, gali būti reikalingas norint veiksmingai spręsti kompleksišką Alzheimerio ligos pobūdį.
Expert Insight
Dr. Maria Alvarez, neuromokslininkė, dirbanti su ląstelių bioenergetika, komentavo: "Šie eksperimentai pateikia įtikinamus priežastinius įrodymus, kad neuronų energijos trūkumas gali sukelti elgesio simptomus. mitoDREADD-Gs metodas yra elegantiškas būdas valdyti mitochondrijų aktyvumą su laiko ir erdvės precizika. Vertimui į praktiką iššūkis bus rasti kliniškai saugią farmakologiją, imituojančią šį selektyvų aktyvinimą be nepageidaujamų šalutinių poveikių."
Dr. Alvarez priduria, kad būsimuose tyrimuose turėtų būti prioritetas ilgalaikių tyrimų atlikimas pagyvenusiuose modeliuose ir derinių su sinapses saugančiomis terapijomis ištyrimas, siekiant įvertinti, ar mitochondrijų palaikymas gali išsaugoti nervų tinklus mėnesių ar metų, o ne valandų ar dienų laikotarpiu.
Next steps and future prospects
Autoriai siūlo kelias tolimesnes kryptis: išplėsti bandymus į kitus neurodegeneracijos modelius ir psichiatrijos būkles, susijusias su mitochondrijų disfunkcija; žemėlapiuoti nukreiptus molekulinius kelius, suaktyvintus atkūrus mitochondrijų veiklą; ir tikrinti vaistų kandidatus, galinčius atkartoti mitoDREADD-Gs efektus žmogui pritaikomose formuluotėse. Vertimas į kliniką reikalauja tvirtos saugumo profilaktikos, pristatymo mechanizmų optimizavimo ir bandymų stambesniuose gyvūnų modeliuose prieš pradedant žmogaus klinikinius tyrimus.
Jei mitochondrijų gedimas pasirodys esąs kritinis ankstyvas įvykis tam tikrose demencijos formose, ląstelių energijos metabolizmo taikymas gali tapti esmine daugiamečio terapinio plano dalimi. Net jei mitochondrijų disfunkcija yra tik vienas iš daugelio veiksnių, intervencijos, gerinančios neuronų energijos tiekimą, gali sulėtinti simptomų progresavimą arba pagerinti kitų gydymų efektyvumą.
Tyrimas publikuotas žurnale Nature Neuroscience, o eksperimentinis įrankis ir duomenys suteikia gairių komandoms, tiriantiems mitochondrijų vaidmenį smegenų senėjime ir ligose.
Conclusion
Šis tyrimas pateikia stiprius eksperimentinius įrodymus, kad tiesioginis mitochondrijų aktyvumo didinimas neuronuose gali atstatyti atminties ir motorinius sutrikimus demencijos pelės modeliuose, palaikant priežastinį ryšį tarp mitochondrijų disfunkcijos ir neurodegeneracinių simptomų. Nors mitoDREADD-Gs pats yra laboratorinis įrankis, o ne klinikinė terapija, jis atskleidžia naujus molekulinius taikinius ir eksperimentinius metodus, kurie gali padėti būsimiems vaistų kūrimo darbams. Svarbiausi tolesni žingsniai apima ilgalaikių efektų vertinimą, bandymus įvairiuose ligos modeliuose ir saugių, žmogui pritaikomų strategijų identifikavimą, leidžiančių reguliuoti mitochondrijų funkciją kaip dalį integruotų pastangų užkirsti kelią arba gydyti Alzheimerio ligą ir susijusias sutrikimus.
Quelle: sciencealert
Kommentar hinterlassen