3 Minuten
Stanford Medicine tyrėjai praneša, kad pernelyg intensyvi retikulinio talaminio branduolio (RTN) veikla gali skatinti su autizmo spektro sutrikimu susijusius elgesio požymius pelių modelyje. Naudodami eksperimentinę farmakologiją ir inžinerinę neuromoduliaciją, komanda slopino hiperaktyvumą šiame jutimų filtravimo smegenų regione ir grąžino kelis autizmo panašius požymius pelių modelyje, įskaitant traukulius, padidėjusį jautrumą pojūčiams, kartotinį elgesį, hiperaktyvumą ir sumažėjusią socialinę sąveiką. Kreditai: Shutterstock
Mokslinis fonas
Talamas ir žievė sudaro centrinį jutimų perdavimo kelią, formuojantį, kaip smegenys interpretuoja išorinius signalus. RTN yra mažas slopinantis branduolys, kuris reguliuoja signalus tarp talamo ir žievės, kontroliuodamas dėmesį ir jutimų filtravimą. Ankstesni klinikiniai ir gyvūnų tyrimai siejo talamokortikalinį tinklą su autismu, tačiau RTN vaidmuo nebuvo aiškus. Naudodami genetinį pelių modelį, kuriam trūksta Cntnap2 geno, tyrėjai tyrė RTN neuronų dinamiką stebėdami elgesį, siekdami nustatyti, kaip vietiniai aktyvumo pokyčiai susiję su autizmo panašiais fenotipais.
Eksperimento detalės ir metodai
Registravimas ir elgesio koreliacija
Komanda registravo RTN neuronų iškrovų aktyvumą laisvai besielgiančiose pelėse ir koreliavo aktyvumo modelius su reakcijomis į vizualius ir taktilinius stimulus bei socialinę sąveiką. Cntnap2 pašalintose pelėse RTN neuronai rodė nenormaliai aukštą bazinį ir stimulais sukeltą aktyvumą bei spontaniškus burbulius, kurie kartais provokuodavo traukulius.
Intervencijos: vaistas ir DREADD neuromoduliacija
Norėdami patikrinti priežastingumą, tyrėjai pritaikė dvi papildomas intervencijas. Pirmiausia jie skyrė eksperimentinį antitraukulinį vaistą Z944, mažinantį RTN eksitabilumą; gydymas normalizavo neuronų iškrovas ir atstatė elgesio sutrikimus. Antra, jie panaudojo DREADD pagrindu veikiančią chemogenetinę neuromoduliaciją, kad selektyviai slopintų arba aktyvuotų RTN neuronus. RTN hiperaktyvumo slopinimas atstatė autizmo panašų elgesį modelyje, o dirbtinis RTN aktyvacijos padidinimas sveikose pelėse sukėlė panašius elgesio pokyčius, demonstruodamas dvišalį kontrolės efektą.
Pagrindiniai atradimai ir reikšmė
Tyrimas, paskelbtas žurnale Science Advances ir vadovaujamas vyresniojo autoriaus John Huguenard ir pirmojo autoriaus Sung‑Soo Jang, rodo, kad RTN hiperaktyvumas gali būti pakankamas, kad pelių modelyje atsirastų keli autizmui būdingi simptomai. Rezultatai taip pat atskleidžia persidengiančias mechanikas tarp autizmo ir epilepsijos: žmonių su autizmu traukulių rizika yra žymiai didesnė nei bendrojoje populiacijoje, o Z944 bei susijusios junginės tiriamos kaip galimos antiepilepsinių vaistų kandidatės. Todėl RTN grandinių taikymas gali suteikti dvigubą galimybę sumažinti tiek traukulių riziką, tiek pagrindinius elgesio simptomus tam tikriems asmenims.
Susijusios technologijos ir ateities perspektyvos
Šis darbas iliustruoja, kaip tikslinga neuromoduliacija, tiek farmakologinė, tiek receptorių pagrindu (DREADD), gali tirti ir grąžinti tinklo disfunkciją. Šių rezultatų perkėlimui į žmones reikės saugumo tyrimų, pacientų pogrupių, kurių patologija susijusi su RTN, identifikavimo ir klinikškai tinkamų moduliatorių arba neuromoduliacijos metodų, pavyzdžiui fokusuotos smegenų stimuliacijos ar selektyvios farmakologijos, sukūrimo.
Ekspertų įžvalga
Dr. Maria Alvarez, neuronauresė, specializuojanti grandinių sutrikimuose, komentuoja: "Šis tyrimas yra svarbus įrodymas principo. Jis susiaurina sudėtingą problemą — autizmo elgesio įvairovę — iki manipuliuojamo grandinės mazgo. Nors pelės nėra žmonės, RTN vaidmuo jutimų filtravime daro jį patraukliu terapiniu taikiniu tolimesniems translaciniams tyrimams."
Išvada
Stanfordo tyrimas identifikuoja retikulinį talaminį branduolį kaip naują grandinės vietą, kurios hiperaktyvumas sukelia autizmo panašų elgesį pelėms. Slopinant šį hiperaktyvumą eksperimentiniu antitraukuliniu vaistu ir chemogenetine neuromoduliacija, tyrėjai atstatė kelis elgesio deficitus, pabrėždami bendrą neurobiologinį ryšį tarp autizmo ir epilepsijos ir nurodydami naujas kryptis tikslingoms terapijoms.
Quelle: scitechdaily
Kommentare