6 Minuten
Nauji įrodymai sieja sukralozę su sumažėjusiu imunoterapijos efektyvumu
Pitsburgo universiteto ir UPMC Hillman vėžio centro mokslininkai praneša, kad didelis dirbtinio saldiklio sukralozės vartojimas gali pakeisti žarnyno mikrobiomą taip, jog sumažėja aminorūgšties arginino kiekis ir pablogėja T ląstelių funkcija, silpnindamas imuninės kontrolės taškų inhibitorių (checkpoint inhibitor) terapijų efektyvumą. Darbas, publikuotas žurnale Cancer Discovery, derina pacientų mitybos istorijas su pelių eksperimentais ir parodo mechanistinį ryšį tarp sukralozės vartojimo, mikrobiomos pokyčių ir prastesnių anti-PD-1 imunoterapijos rezultatų. Svarbu, kad arginino arba jo metabolinio pirmtako citrulino papildymas atkūrė imunoterapijos veikimą gydytoms pelėms — tai nurodo galimas klinikines intervencijas.
Mokslinis kontekstas ir eksperimentinis požiūris
Imuninės kontrolės taškų inhibitoriai, tokie kaip anti-PD-1, atgaivina išsekusias T ląsteles, kad jos vėl galėtų atpažinti ir sunaikinti naviko ląsteles. T ląstelėms daugintis ir vykdyti citotoksines funkcijas reikia įvairių metabolinių išteklių; argininas yra pagrindinė aminorūgštis šioje metabolinėje tinkle ir įrodyta, kad jis palaiko antitumorines T ląstelių reakcijas.
Pitsburgo komanda derino klinikinius ir priešklininius metodus. Jie išanalizavo mitybos anketas iš 132 pažengusios melanomos arba ne mažų ląstelių plaučių vėžio pacientų, gavusių anti-PD-1 terapiją (su arba be chemoterapijos), siekdami įvertinti asociacijas tarp dirbtinių saldiklių vartojimo ir gydymo rezultatų. Paralelei pelių eksperimentai tikrino priežastinį ryšį: gyvūnams, kuriems buvo duodama sukralozės, buvo nustatyti pakitimai žarnyno mikrobiomos sudėtyje, išsiplėtė arginino skaidančių bakterijų rūšys ir matomi sumažėję arginino koncentracijos kraujyje, naviko tarpląstelinėje skystyje bei išmatose. Funkciškai šios pelės demonstravo silpnesnes T ląstelių reakcijas į anti-PD-1 terapiją ir vystė didesnius navikus bei turėjo prastesnę išgyvenamumą.
Pagrindiniai atradimai ir mechanistinės įžvalgos
Tyrimo pagrindinės išvados yra trys: pirma, didelis sukralozės vartojimas koreliavo su prastesniais klinikiniais atsakymais ir išgyvenamumu pacientams, gydytiems kontrolės taškų inhibitoriais; antra, sukralozė pakeitė pelių žarnyno mikrobiomą taip, kad padidėjo mikrobinis arginino skaidymas ir sumažėjo sisteminis arginino prieinamumas; trečia, arginino atkūrimas — tiesiogiai arba per citruliną, kurį organizmas paverčia argininu — sugrąžino T ląstelių funkciją ir atkūrė anti-PD-1 veiksmingumą gyvūnų modeliuose.
Pasak tyrėjų, mikrobiomos sukeltas arginino išeikvojimas riboja metabolinius išteklius, kurių reikia T ląstelėms efektyviai kovoti su navikais. Dėl to imunoterapijos, priklausančios nuo pilnaverčios T ląstelių veiklos, gali nusilpti, kai arginino kiekis nukrinta žemiau kritinių ribų.
Pagrindinė autorė Abby Overacre, Ph.D., pabrėžė pacientui skirtas pasekmes: pacientams, gaunantiems vėžio gydymą, dažnai tenka susidurti su dideliu gydymo krūviu, todėl prašyti jų atsisakyti plačiai vartojamų produktų, tokių kaip dietiniai gėrimai, gali būti nepraktiška. Vietoje to ji ir kolegos siūlo taikytas mitybos strategijas — pavyzdžiui, arginino ar citrulino papildymą — kad būtų kompensuotas mikrobiomos sukeltas maistinių medžiagų netekimas, tuo pačiu išlaikant pacientų gyvenimo kokybę.
Pasekmės klinikai ir klinikinių tyrimų dizainui
Nors žmonių duomenys yra stebiminiai, o mechanistiniai darbai — priešklinikiniai, bendrai gautos išvados pateisina taikytų papildymų patikrinimą kontroliuojamuose tyrimuose. Citrulino papildymas yra ypač įdomus, nes jis didina arginino koncentraciją efektyviau negu tiesioginis geriamas argininas ir gali apeiti kai kurias mikrobinio skaidymo formas. Pitsburgo grupė planuoja klinikinius tyrimus, kad įvertintų, ar citrulinas gali normalizuoti arginino lygius, pakeisti mikrobiomos funkciją ir pagerinti kontrolės taškų inhibitorių efektyvumą pacientams, vartojantiems didesnius sukralozės kiekius.
Be arginino orientuotų strategijų, šie rezultatai pabrėžia platesnį mitybos ir nenutrintų saldiklių poveikį vėžio gydymo rezultatams. Komanda taip pat ketina tirti kitus įprastus saldiklius — įskaitant aspartamą, sachariną, ksilitolį ir steviją — kad nustatytų, ar jie taip pat trikdo mikrobinę bendruomenę arba imuninį metabolizmą ir tokiu būdu veikia gydymą.
Ekspertų įžvalgos
Dr. Maya Patel, mokslo komunikatorė turinti imunologijos daktaro laipsnį, komentuoja: "Šis tyrimas elegantiškai sieja įprastą mitybinį veiksnį su specifine T ląstelių metaboline spraga. Translacinė reikšmė yra didelė, nes daugelis pacientų sunkiai keičia mitybą; trumpalaikis, gerai toleruojamas papildas galėtų būti pragmatiškas būdas išsaugoti imunoterapijos naudą, kol renkama daugiau klinikinių įrodymų. Tai taip pat primena gydytojams paklausti pacientų apie nenutrintų saldiklių vartojimą planuojant vėžio gydymą."
Susijusios technologijos, diagnostika ir ateities perspektyvos
Išvados liečia augantį susidomėjimą mikrobioma grįsta onkologija: diagnostikos priemonės, profiliuojančios žarnyno mikrobinę sudėtį ir metabolinį pajėgumą, vieną dieną galėtų identifikuoti pacientus, kuriems gresia gydymo atsparumas dėl mikrobinio maistinių medžiagų išeikvojimo. Intervencijos galėtų apimti tikslius prebiotikus, tikslinius probiotikus arba metabolinį papildymą aminorūgštimis, tokiomis kaip citrulinas, siekiant atkurti imuninį metabolinį balansą. Be to, metabolominiai tyrimai, matuojantys cirkuliuojantį ir navikinį arginino kiekį, galėtų tarnauti kaip biomarkeriai, leidžiantys stebėti ir suasmeninti papildymo strategijas gydymo metu.
Technologiniu požiūriu pažanga shotgun metagenomikoje ir metabolomikoje leidžia mapuoti bakterinius genus, atsakingus už arginino degradaciją, ir stebėti, kaip maisto komponentai keičia šiuos kelius. Šie įrankiai padės nustatyti, kurie pacientai labiausiai gali pasinaudoti papildymu ir ar tam tikri mikrobiniai žymenys prognozuoja gydymo atsaką.
Praktiniai patarimai ir atsargumo priemonės
Šiuo metu duomenys neįrodo, kad sukralozė vienareikšmiškai sukelia imunoterapijos nesėkmę kiekvienam pacientui; žmonių analizės buvo asociacinės ir jautrios mitybos pranešimų ribotumams. Pacientai, gydomi nuo vėžio, neturėtų be onkologų komandos patarimo keisti savo vaistų ar papildų režimo. Vis dėlto tyrimas pagrindžia atidžiau vertinti mitybos ir mikrobiomos sąveikas vėžio priežiūroje ir suteikia pagrindą klinikiniams tyrimams, tiriantiems citrulino arba arginino papildymą kaip papildą kontrolės taškų inhibitoriams.
Išvados
Pitsburgo universiteto tyrimas sieja sukralozės vartojimą su mikrobiomos sukeltu arginino išeikvojimu ir susilpnėjusia T ląstelių veikla, siūlydamas tikėtiną mechanizmą sumažėjusiam imunoterapijos efektyvumui. Svarbu, kad neigiami pelėms nustatyti poveikiai buvo grįžtami su arginino arba citrulino papildymu, kas rodo nedelsiant patikrinamą klinikinę strategiją. Jei tai bus patvirtinta tyrimuose, taikytas metabolinis papildymas galėtų tapti nebrangiu, santykinai mažos rizikos priedu prie imunoterapijos pacientams, vartojantiems dirbtinius saldiklius, tuo pačiu pabrėžiant dietos ir mikrobiomos mokslų integracijos svarbą precizinėje onkologijoje.
Quelle: sciencedaily
Kommentare