5 Minuten
Nutraukus kraujotaką audiniams, kaulų čiulpai gali išankstamai senėti, o imuninė sistema pereiti į vėžiui tolerantišką būseną, rodo naujas NYU Langone Health tyrimas, paskelbtas žurnale JACC: CardioOncology. Pelės krūties vėžio modeliuose trumpalaikė išemija vienoje galūnėje padvigubino naviko augimą, palyginti su pelėmis, turėjusiomis normalų kraujotaką. Eksperimentai rodo, kad periferinė išemija — sumažintas deguonies tiekimas dėl kojų arterijų užsikimšimo — perprogramuoja kaulų čiulpų kamienines ląsteles ir nukreipia imuninių ląstelių gamybą link populiacijų, kurios slopina, o ne atakuoja navikus. Nuotraukos kreditas: Shutterstock
Mokslinis fonas: išemija, periferinė arterijų liga ir vėžio rizika
Išemija susidaro, kai riebalai, cholesterolis ir uždegimas susiaurina arterijas ir apriboja deguonimi prisodrinto kraujo tiekimą. Kojų atveju ši būklė vadinama periferine arterijų liga (PAD), kuri paveikia milijonus žmonių visame pasaulyje ir didina miokardo infarkto bei insulto riziką. NYU tyrėjai išplėtė ankstesnius darbus (įskaitant 2020 m. tyrimą, susiejusį infarkto sukeltą išemiją su spartesniu naviko augimu), kad patikrintų, kaip išemija už širdies ribų veikia sisteminį imunitetą ir vėžio progresiją.
Imuninė sistema remiasi kaulų čiulpų kamieninėmis ląstelėmis, kad visą gyvenimą atnaujintų ir tiektų baltąsias kraujo ląsteles. Esant normaliam kraujo tekėjimui, sistema subalansuoja uždegiminius atsakus (kad pašalintų infekcijas ar pažeistus audinius) su reguliuojančiais signalais, kurie riboja šalutinį poveikį. NYU tyrimas rodo, kad išemija sutrikdo šį balansą, pakeisdama kamieninių ląstelių programavimą čiulpuose.
Metodai ir pagrindiniai rezultatai
Tyrėjų komanda naudojo kontroliuojamą pelių modelį su krūties navikais ir sukėlė trumpalaikę išemiją vienoje galūnėje, imituodama PAD. Jie palygino naviko progresiją, imuninių ląstelių profilius ir genų reguliaciją tarp išeminių ir kontrolinių gyvūnų.
Pagrindiniai rezultatai:
- Naviko augimas padvigubėjo pelėms su galūnės išemija, palyginti su kontrolėmis.
- Kaulų čiulpų kamieninės ląstelės perprogramuotos link mieloidinės linijos ląstelių (monocitai, makrofagai, neutrofilai), kurios siejamos su imuninio atsako slopinimu.
- Limfocitų, ypač T ląstelių, kurios tarpininkauja priešnavikinei imuninei reakcijai, gamyba sumažėjo.
- Naviko mikroaplinkoje kaupėsi imuninį atsaką slopinančios populiacijos, įskaitant Ly6Chi monocitus, M2-panašius F4/80+ MHCIIlo makrofagus ir reguliuojamąsias T ląsteles (Treg).
- Išemija lėmė ilgalaikius šimtų genų pokyčius ir pertvarkė chromatino struktūrą imuninėse ląstelėse, todėl sunkiau aktyvuojamos priešvėžinės programos.
Mechanizmas: kaulų čiulpų senėjimas ir imuninės sistemos poslinkis
Autoriai praneša, kad išemija efektyviai sukelia priešlaikinio senėjimo fenotipą kaulų čiulpuose. Chromatino reorganizacija ir pakitusi genų ekspresija pakeitė kamieninių ląstelių produkciją, formuodama sisteminį imuninį peizažą, toleruojantį navikų augimą. Kaip teigia korespondentas autorė Kathryn J. Moore, PhD: "Mūsų tyrimas rodo, kad sutrikusi kraujotaka skatina vėžio augimą neatsižvelgiant į tai, kur tai vyksta organizme. Šis ryšys tarp periferinės arterijų ligos ir krūties vėžio augimo pabrėžia svarbą spręsti metabolinius ir vaskulinius rizikos veiksnius kaip integralią visapusiškos vėžio gydymo strategijos dalį."
Ilgalaikis imuninės sistemos perprogramavimas
Be trumpalaikio uždegimo, išemija sukėlė ilgalaikius epigenetinius ir transkripcinius pokyčius. Šie tvarūs pokyčiai paaiškina, kodėl lokalizuotas kraujagyslių įvykis gali pertvarkyti sisteminį imunitetą ir sukurti palankią aplinką vėžio progresijai.
Klinikinės pasekmės ir ateities kryptys
Šis darbas siūlo kelis translacinius kelius: ankstyvesnę vėžio atranką pacientams, sergantiems PAD, klinikinius tyrimus, tiriant ar uždegimą modifikuojantys arba epigenetiniai vaistai gali atstatyti išemijos sukeltus imuniteto pokyčius, ir integruotas priežiūros požiūris, orientuotas tiek į vaskulinę sveikatą, tiek į vėžio riziką. Pirmasis autorius Alexandra Newman, PhD, pažymi: "Šie rezultatai atveria duris naujoms prevencijos ir gydymo strategijoms nuo vėžio, pavyzdžiui, ankstyvesnei vėžio atrankai pacientams su periferine arterijų liga ir uždegimą modifikuojančių terapijų naudojimui kovojant su šiais efektais."
Kiti žingsniai
NYU komanda planuoja paremti klinikinius tyrimus, vertinančius, ar patvirtinti priešuždegiminiai vaistai arba agentai, keičiantys chromatino prieinamumą, gali atstatyti priešnavikinį imunitetą po išeminių epizodų.
Eksperto įžvalga
Dr. Elena Sánchez, imunoonkologijos tyrėja (fiktyvus ekspertas kontekstui), komentuoja: "Tyrimas elegantškai sieja vaskulinę patologiją su sisteminiu imuniteto senėjimu. Jei panašūs mechanizmai veiktų žmonėse, vėžio rizikos atranka pacientams su PAD galėtų tapti svarbia prevencine priemone. Taip pat tai nurodo, kad uždegimo ir vaskulinių ligų gydymas gali būti strategija imuninės priežiūros palaikymui."
Išvados
NYU Langone tyrimas pateikia mechanistinį įrodymą, kad sutrikusi kraujotaka už naviko ribų — pavyzdžiui, periferinė arterijų liga — gali pagreitinti vėžio augimą perprogramuodama kaulų čiulpų kamienines ląsteles ir skatindama imuninį slopinimą. Šie rezultatai sieja vaskulinę sveikatą su vėžio progresija, pabrėždami integruotos kardiologinės ir onkologinės priežiūros svarbą, ankstyvesnę rizikos grupių atranką ir terapijų tyrimą, kurie taikytų uždegimą ir epigenetinius pokyčius, siekiant atkurti stiprią priešnavikinę imunitetą.
Quelle: sciencedaily
Kommentare