6 Minuten
Naujausi tyrimai sustiprino ryšį tarp diabeto ir demencijos, atskleisdami biologinius kelius, jungiančius gliukozės reguliavimą ir smegenų sveikatą. Šiame straipsnyje apibendrinama dešimt įrodymais pagrįstų mechanizmų, paaiškinančių, kaip diabetas ir kognityvinis nuosmukis vienas kitą veikia, ir pabrėžiami terapiniai pasiekimai, kilę iš diabeto mokslo, galintys sulėtinti arba užkirsti kelią demencijai. Tikslas – pateikti aiškų, mokslu pagrįstą šaltinį gydytojams, tyrėjams ir išsilavinusiems skaitytojams, besidomintiems neuroendokrinologija, neurodegeneracija ir translacinėmis terapijomis.
Mechanizmai, jungiantys diabetą su demencija
1. Padidėjusi demencijos rizika sergant diabetu
Epidemiologiniai tyrimai nuosekliai rodo, kad žmonės, sergantys cukriniu diabetu, turi žymiai didesnę demencijos riziką nei tie, kurie sergančių nėra — maždaug 60 % padidėjimą, pataisius pagal pagrindinius konfounderius. Hipoglikemijos epizodai (žemas kraujo cukraus kiekis) taip pat nepriklausomai siejami su spartesniu kognityviniu nykimu: pasikartojantys sunkūs hipoglikemijos įvykiai koreliuoja su maždaug 50 % didesne matoma kognityvine atrofija. (Nutrisense Inc/Pexels)
2. Insulino rezistencija – ir smegenų problema
Insulino rezistencija — būklė, kai ląstelės nepakankamai reaguoja į insuliną ir kraujo gliukozė lieka padidėjusi — yra pagrindinis 2 tipo diabeto defektas. Nors klasikiniai modeliai apibūdina ją kepenyse ir raumenyse, insulino rezistencija taip pat pasitaiko smegenyse. Neuronams insulinų signalizacija būtina sinapsiniam funkcionavimui, plastikai ir metaboliniam reguliavimui; sutrikusi signalizacija gali mažinti neuronų gliukozės įsisavinimą ir energijos gamybą, prisidedant prie kognityvinių sutrikimų.
3. Smegenų gliukozės hipometabolizmas demencijoje
Nors smegenys sudaro tik apie ~2 % kūno masės, jos suvartoja maždaug 20 % ramybės metu reikalingos energijos. Ankstyvoje Alzheimerio ligos ir kitų demencijų stadijose PET vaizdai dažnai rodo sumažėjusį smegenų gliukozės metabolizmą — neuronai praranda gebėjimą efektyviai naudoti gliukozę. Kai kurie klinikai ir tyrėjai neoficialiai naudoja terminą „3 tipo diabetas“, apibūdindami centrinės insulino rezistencijos ir gliukozės hipometabolizmo derinį, pabrėždami persidengiančią patologiją.
4. Dvipusė rizika: Alzheimerio liga gali skatinti gliukozės disbalansą
Santykis yra dvikryptis: Alzheimerio patologija gali padidinti nevaikščiojantį gliukozės kiekį kraujyje ir skatinti prediabeto tipo profilį net žmonėms, anksčiau nesergantiems diabetu. Eksperimentiniai modeliai rodo, kad amiloido ir tau baltymų patologija gali sujaukti sisteminį gliukozės reguliavimą. Genetiškai, APOE4 variantas — stipriausias bendras genetinis rizikos veiksnys vėlyvos pradžios Alzheimerio ligai — sutrikdo insulino receptorių transportą, mažindamas neuronų jautrumą insulinui ir jungdamas genotipą su metaboliniu pažeidžiamumu.
5. Kraujagyslinis pažeidimas ir kraujo–smegenų barjero sutrikimas
Hiperglikemija ir gliemijos kintamumas pažeidžia mikrožarnynus visuose organuose, įskaitant smegenis. Smegenų smulkių kraujagyslių liga, sumažėjusi perfuzija ir kraujo–smegenų barjero (KSB) pažeidimas yra dažni diabetu sergančiųjų tarp įvertintų pokyčių ir glaudžiai susiję su vaskuline kognityvine sutrikimų bei mišria demencija. Pažeistas KSB taip pat padidina neuroinfiltraciją ir neuroinflammaciją, leisdamas periferiniams toksinams ir imuninėms mediatorių patekti į smegenis.
Terapijos ir translaciniai atradimai, kilę iš diabeto tyrimų
6. Vaistas nuo diabeto demencijai: memantinas
Memantinas, šiuo metu patvirtintas vidutinio ir sunkaus sunkumo Alzheimerio simptomams gydyti, iš pradžių buvo kuriamas kaip diabeto terapija. Nors ankstyvuose tyrimuose jis nepavyko kontroliuoti gliukozės kiekio kraujyje, vėlesni darbai atskleidė neuroprotekcines savybes — tai iliustruoja, kaip metabolinė vaistų paieška gali įnešti naujų idėjų į neurologiją.
7. Metforminas: galimi neuroprotekciniai efektai
Metforminas — plačiausiai pasaulyje skiriamas gliukozę mažinantis vaistas — prasiskverbia per kraujo–smegenų barjerą ir moduliuoja mitochondrijų funkciją bei uždegimą. Observaciniai duomenys rodo, kad metformino vartojimas sergantiesiems diabetu siejamas su mažesne demencijos atsiradimo rizika; tam tikrose kohortose rizika padidėdavo metforminą nutraukus. Šiuo metu vyksta atsitiktinių imčių tyrimai, vertinantys metformino poveikį kognityvinei apsaugai žmonėms be diabeto.
8. GLP‑1 receptorių agonistai ir plokštelių mažinimas
GLP‑1 receptorių agonistai (pvz., semaglutidas, rinkoje žinomas kaip Ozempic ir Wegovy) mažina kraujo gliukozę ir skatina svorio mažėjimą. Dideli observaciniai duomenų rinkiniai rodo mažesnę demencijos incidenciją tarp diabetu sergančių žmonių, vartojančių GLP‑1 vaistus, o kai kurios palyginamosios analizės rodo didesnę rizikos mažėjimą nei metforminas. Vyksta klinikiniai tyrimai, įskaitant EVOKE ir EVOKE Plus, tiriantys geriamojo semaglutido poveikį lengviems kognityviniams sutrikimams ir ankstyvai Alzheimerio ligai. (imyskin/Canva)
9. Nosies purškalas su insulinų kaip tikslinė smegenų terapija
Kadangi insulino rezistencija smegenyse gali būti pagrindinė kognityvinio nuosmukio priežastis, intranazalinis insulinas buvo tiriamas tam, kad insuliną pristatyti tiesiai į centrinę nervų sistemą, mažinant sisteminės hipoglikemijos riziką. Maži klinikiniai tyrimai praneša apie žadančius atminties pagerėjimo ir smegenų atrofijos sulėtinimo rezultatus kai kuriose kohortose, tačiau pristatymo kintamumas ir ilgalaikis saugumas dar neišspręsti.
10. SGLT2 inhibitoriai ir demencijos rizikos mažėjimas
SGLT2 inhibitoriai — geriami vaistai, mažinantys kraujo gliukozę didindami inkstų gliukozės išskyrimą — pasirodė kaip dar viena klasė, siejama su sumažėjusia demencijos rizika sergantiesiems 2 tipo cukriniu diabetu. Palyginamosios analizės rodo, kad SGLT2 inhibitoriai gali geriau sumažinti Alzheimerio ir vaskulinės demencijos riziką nei GLP‑1 agonistai, galbūt veikdami per priešuždegimines ir cerebrovaskulines mechanikas.
Ekspertų įžvalga
„Metabolinių ligų ir neurodegeneracijos persidengimas yra viena iš perspektyviausių translacinės neurologijos sričių,“ sako dr. Elena Morales, išgalvota neurologė ir neuroendokrinologijos tyrėja. „Matome, kad vaistai, skirti stabilizuoti gliukozę ir mažinti uždegimą, gali turėti apčiuopiamą poveikį smegenims. Svarbiausi klausimai dabar yra laikas, pacientų atranka ir ar šie poveikiai tinka žmonėms be diabeto. Dideli, gerai kontroliuojami klinikiniai tyrimai bus lemiami.“
Dr. Morales pabrėžia, kad nors observaciniai duomenys palaiko apsaugines sąsajas, tik atsitiktinai priskirti tyrimai gali nustatyti, ar diabeto vaistai iš tikrųjų užkerta kelią demencijai žmonių, nesergančių diabetu.
Tyrimų, klininės praktikos ir visuomenės sveikatos pasekmės
Diabetą ir demenciją suvokti kaip tarpusavyje susijusias ligas keičia tiek prevencijos, tiek gydymo strategijas. Klinikinėje praktikoje intensyvi gliukozės kontrolė, kraujospūdžio reguliavimas ir vaskuliniai rizikos faktoriai gali padėti išsaugoti kogniciją. Iš tyrimų perspektyvos diabeto vaistų plėtra — 13 skirtingų mechanistinių klasių ir dešimtys kombinacijų — siūlo daug kandidatų perorientuoti. Ateities kryptys apima geresnius smegenų insulino rezistencijos biomarkerius, precizines atskirus genotipus (pvz., APOE4 statusą) atsižvelgiančias atrankas ir kombinacinius metodus, taikančius metabolizmą, kraujagyslių sveikatą ir baltymų agregaciją.
Išvados
Atsirandantys įrodymai rodo, kad diabetas yra svarbus modifikuojamas demencijos rizikos veiksnys per persimaišiusias metabolines, vaskulines ir uždegimines grandis. Keletas diabeto vaistų atrodo perspektyvūs mažinant demencijos riziką arba lėtinat kognityvinį nuosmukį, tačiau lieka esminių klausimų dėl priežastingumo, optimalios intervencijų trukmės ir taikymo žmonėms be diabeto. Tolesni tarpdisciplininiai tyrimai — susiejantys endokrinologiją, neurologiją ir klinikinę farmacologiją — bus būtini, kad šie mechanistiniai atradimai taptų veiksmingomis prevencijos ir gydymo strategijomis sergančiųjų senatvine kognityvine sutrikimu.
Quelle: sciencealert
Kommentare