6 Minuten
Nauja eksperimentinė mRNR vakcina pelių modeliuose parodė įspūdingą antitumorinį poveikį, stimuliuodama platų imuninį atsaką, o ne taikydamasi į vieną naviko antigeną. Kartu su imuninės kontrolės (checkpoint) inhibitoriais vakcina pavertė gydymui atsparius navikus tais, kurie mažėja arba išnyksta. Kai kuriuose pelių eksperimentuose vėlesnė formulė netgi pašalino navikus kaip vienintelė terapija. Darbas, paskelbtas žurnale Nature Biomedical Engineering ir vadovaujamas Floridos universiteto (University of Florida) tyrėjų, siūlo galimą naują vėžio vakcinacijos paradigmą ir pažangą link plačiai pritaikomos, „iš lentynos“ prieinamos vėžio vakcinos.
Pagrindiniai pastebėjimai ir mokslinis kontekstas
Tyrimas parodė, kad mRNR formulė, panaši technologine platforma į COVID-19 vakcinas, gali paruošti imuninę sistemą reaguoti į vėžį tarsi į virusinę infekciją. Vietoje to, kad koduotų navikui būdingą mutavusį baltymą, vakcina sukelia bendresnį, priešvirusinį panašų imuninį atsaką naviko audinyje. Šis atsakas apėmė padidėjusią PD-L1 raišką naviko audinyje — pokytį, kuris paradoksiškai padarė navikus labiau jautriais PD-1/PD-L1 kontrolės blokadai. Derinant su PD-1 inhibitoriais, paprastai naudojamais „atsargoms“ nuo antitumorinių T ląstelių nuimti, kombinacinis gydymas pelių modeliuose sukėlė stiprius navikų regresus. Darbą rėmė federaliniai ir privatūs finansuotojai, įskaitant Nacionalinius sveikatos institutus (National Institutes of Health).
Pagrindinis tyrėjas Elias Sayour, M.D., Ph.D., vaikų onkologas iš UF Health, apibūdino rezultatą kaip galimą alternatyvų kelią chirurgijai, radioterapijai ir chemoterapijai tam tikriems gydymui atspariems vėžiams. Bendraautorius Duane Mitchell, M.D., Ph.D., pabrėžė konceptualų poslinkį: vietoje to, kad vakcinos būtų kuriamos vien tik pagal naviko mutacijas ar bendrus antigenus, tyrėjai gali pasinaudoti mRNR, kad plačiai pažadintų imuninę gynybą, kuri vėliau atpažįsta naviko ląsteles.
Kaip veikia bendro poveikio mRNR vakcina
Informacinė RNR, arba mRNR, neša instrukcijas baltymų sintezei ląstelėse. Pateikta lipidinėse nanodalelėse (lipid nanoparticles), mRNR vakcina gali nurodyti ląstelėms gaminti konkrečius baltymus arba generuoti signalus, aktyvinančius įgimtą ir adaptinę imuninę reakciją. Šiame bendro poveikio vakcinos požiūryje mRNR nekoduoja navikui specifinio neoantigeno. Vietoje to ji sukelia stiprią imunologinę grandininę reakciją, stimuliuojančią antigenus pristatančias ląsteles ir sukuriantią lokalią uždegiminę aplinką navike.
Mechanizmo akcentai
- Įgimtų priešvirusinių kelių aktyvacija lemia T ląstelių infiltravimą ir aktyvavimą.
- PD-L1 indukcija naviko ląstelėse arba naviko mikroaplinkoje sukuria taikymo tašką PD-1/PD-L1 kontrolės inhibitoriams.
- Anksčiau užmigę arba išsekę T limfocitai, kurie nesugebėjo atakuoti naviko, gali būti reaktyvuoti ir išplisti iki efektyvių naviką žudančių populiacijų, kai imuninė aplinka pasikeičia.
Šis mechanizmas leidžia manyti, kad vakcina veikia kaip pažadinimo signalas, paversdama imunologiškai „šaltus" navikus į „karštus", reaguojančius į įprastas imunoterapijas.
Eksperimentų detalės ir rezultatai
Pelių melanomos modeliuose, kurie paprastai būna atsparūs kontrolės blokadoms, tyrėjų komanda išbandė mRNR formulės ir PD-1 inhibitorių kombinacijas. Kombinuotas gydymas sukėlė žymų navikų susitraukimą, palyginti su kiekvienu agentu atskirai. Vėlesniuose bandymuose įvairiuose odos, kaulų ir smegenų vėžio modeliuose tyrėjai įvertino kitą bendro poveikio mRNR formulę kaip vieno agento terapiją ir kai kuriais atvejais stebėjo visišką navikų regresiją.
Tyrimas remiasi ankstesniais tos pačios grupės žmonių tyrimais, kur asmeninė mRNR vakcina greitai perprogramavo glioblastomos pacientų imuninę sistemą atakuoti jų navikus. Tas pradinis tyrimas naudojo pacientams specifinę naviko medžiagą kuriant individualizuotas vakcinas ir pateikė įrodymą, kad mRNR vakcinacija gali greitai sukelti navikui nukreiptą imuninį atsaką žmonėms. Dabartinis darbas parodo, kad nepersonalizuotas, bendrinis mRNR požiūris taip pat gali sukelti navikui specifinius efektus pertvarkant naviko mikroaplinką.
Reikšmė universaliai vėžio vakcinai ir tolimesni žingsniai
Tyrėjai apibūdina šią strategiją kaip galimą trečią kelią vėžio vakcinų kūrime, skirtingą nuo bendrų antigenų vakcinų ir visiškai personalizuotų neoantigenų vakcinų. Bendro poveikio mRNR vakcina galėtų būti pagaminama dideliais kiekiais, suteikdama „iš lentynos“ variantą, kurį būtų galima panaudoti pacientams prieš arba kartu su kontrolės inhibitoriais. Tai galėtų išplėsti prieigą, sumažinti kainas ir sutrumpinti gamybos laiką, palyginti su pritaikytomis vakcinomis.
Vis dėlto išlieka keli vertimo į kliniką iššūkiai. Pagrindiniai klausimai apima saugumą ir toleravimą žmonėms, optimalią dozę ir formulę, imuninės aktyvacijos trukmę bei nustatymą, kuriems navikų tipams ir pacientų pogrupiams toks gydymas būtų naudingiausias. Gamyba, lipidinių nanodalelių nešiklių kokybės kontrolė ir reguliaciniai vertinimai taip pat nulems vystymo terminus.
Tyrėjų komanda toliau tobulina formules ir žengia prie pirmųjų žmogaus tyrimų. Jie pabrėžia, kad kombinacinės strategijos su esamomis imunoterapijomis yra prioritetinės, nes vakcina, regis, jautrina navikus kontrolės blokadoms.
Eksperto įžvalga
Imunologė ir mokslo komunikatorė Dr. Maya Kline pažymi: 'Šis darbas yra įdomus, nes pasitelkia lanksčią mRNR platformą naviko mikroaplinkai perprogramuoti. Jei saugumas ir veiksmingumas pasitvirtins žmonėse, bendro poveikio mRNR vakcina galėtų tapti plačiai taikomu papildomu sprendimu šalia dabartinių imunoterapijų. Tačiau klinikiniuose tyrimuose reikės atidžiai stebėti su imunine sistema susijusius nepageidaujamus reiškinius ir aiškiai apibrėžti, kurie vėžio tipai reaguoja geriausiai.'
Susijusios technologijos ir ateities perspektyvos
Bendro poveikio mRNR strategija priklauso nuo pažangų lipidinių nanodalelių tiekime, mRNR stabilumo chemijoje ir geresnio naviko imunobiologijos supratimo. Šios technologijos sparčiai vystosi po plataus mRNR vakcinų panaudojimo užkrečiamųjų ligų srityje. Ateities kryptys apima bendrų vakcinų derinimą su onkolitiniais virusais, adoptacine ląstelių terapija arba lokalizuoto tiekimo metodais, siekiant padidinti naviko specifiką ir riboti sisteminį uždegimą. Raktinių žymenų (biomarker) vystymas taip pat bus esminis prognozuojant atsaką ir valdyti riziką.
Jei žmogaus tyrimai patvirtins išankstinį potencialą, šis požiūris galėtų pakeisti klinikų parengimą navikams reaguoti į imunoterapiją, siūlydamas mastelio pranašumą kaip papildymą personalizuotoms vėžio vakcinoms ir taikytoms terapijoms.
Išvados
Floridos universiteto tyrimas rodo, kad bendro poveikio mRNR vakcina gali mobilizuoti imuninius atsakus, paversdama atsparius navikus į pažeidžiamus atakas, ypač kai ji derinama su PD-1 kontrolės inhibitoriais. Skatindama priešvirusinį panašų imunitetą vietoje navikui specifinių antigenų kodavimo, ši strategija atveria naują kelią link potencialios universalių vėžio vakcinų. Tolesni formulės patobulinimai ir perėjimas į žmogaus klinikinius tyrimus nulems, ar įspūdingi rezultatai pelių modeliuose gali būti saugiai ir veiksmingai pritaikyti žmonėms, sergantiems sudėtingais gydyti vėžiais.
Quelle: scitechdaily
Kommentare