4 Minuten
Naujas tyrimas sieja metformino gliukozę mažinantį poveikį su smegenų keliu
Metforminas jau daugiau nei 60 metų yra pirmos eilės vaistas gydant 2 tipo cukrinį diabetą, tačiau jo pilnas poveikio mechanizmas vis dar nėra visiškai išaiškintas. Daugiadisciplinė Baylor College of Medicine vadovaujama tyrėjų grupė, savo rezultatus paskelbusi žurnale Science Advances, aptiko anksčiau neįvardytą metformino veikimo vietą: smegenis. Tyrimas identifikuoja mažąją GTPazę Rap1 ventromedialiniame hipotalame (VMH) kaip svarbų metformino gliukozę mažinančio poveikio mediatoriu, kas atveria galimybes tikslesnėms diabeto ir metabolinių sutrikimų terapijoms.
Mokslinis kontekstas ir eksperimentinis požiūris
Ilgą laiką manoma, kad metforminas sumažina kepenų glukozės gamybą ir tam tikru mastu veikia žarnyno gliukozės apdorojimą. Vis dėlto smegenys yra pagrindinis viso organizmo gliukozės pusiausvyros reguliatorius, integruodamos hormoninius ir maistinius signalus, kad kontroliuotų gliukozės gamybą ir įsisavinimą. Remiantis tuo, tyrėjai patikrino, ar smegenų grandinės tiesiogiai prisideda prie metformino poveikio.
Tyrėjai susitelkė į Rap1 — reguliacinį baltymą, dalyvaujantį ląstelinio signalizavimo keliuose — ir į VMH, hipotalaminį branduolį, susijusį su energijos balansu ir gliukozės kontrole. Naudodami genetinius pelių modelius, kuriuose Rap1 buvo specifškai ištrintas VMH neuronuose, komanda sukūrė 2 tipo diabeto modelį šeriamais gyvūnais riebiu maistu. Vėliau jie lygino atsakus į klinikinėmis sąlygomis tinkamą, mažą metformino dozę su kitais diabeto gydymo būdais, tokiais kaip insulinoterapija ir GLP-1 receptorių agonistai.
Pagrindiniai eksperimentiniai rezultatai
Kai Rap1 VMH buvo pašalintas, mažos metformino dozės nesumažino gliukozės kiekio kraujyje, tuo tarpu insulinas ir GLP-1 agonistai išlaikė savo veiksmingumą. Siekdami atmesti galimus periferinius trikdžius, tyrėjai labai mažomis metformino dozėmis tiekiamas tiesiai į smegenis (intrakranijinis pristatymas). Net dozės, kurios buvo tūkstančius kartų mažesnės už įprastą geriamąją dozę, reikšmingai sumažino gliukozės kiekį kraujyje, kas patvirtina stiprų centralinį mechanizmą.
Ląstelinė mechanika: SF1 neuronai ir neuronų aktyvacija
Komanda nustatė, kad steroidogenezės faktoriaus 1 (SF1) neuronai VMH yra ląstelių populiacija, į kurią nukreiptas metformino poveikis. Elektrofiziologiniai įrašai hipotalamo mėginiuose parodė, kad metforminas padidino daugumos SF1 neuronų išlydžių dažnį — tačiau tik turint Rap1. Rap1 trūkumo turinčiuose neuronuose metforminas nekeitė aktyvumo, kas rodo, jog Rap1 yra būtinas, kad metforminas suaktyvintų VMH neuronus ir taip paveiktų sisteminį gliukozės lygį.
Šie duomenys leidžia manyti, kad metformino centrinis poveikis reikalauja Rap1 priklausomos neuronų aktyvacijos. Svarbu, kad smegenys reagavo daug mažesnėmis vaisto koncentracijomis nei kepenyse ar žarnyne, nurodant didelį centrinį jautrumą metforminui ir galimą kelią mažesnėms, tikslioms intervencijoms.
Pasekmės diabeto gydymui ir tolesni tyrimai
Nustatymas, kad metforminas veikia per Rap1 VMH, keičia mūsų supratimą apie dešimtmečiais vartotą vaistą. Klinikinėje plokštumoje ši atradimas gali paskatinti terapijas, kurios selektyviai taikytų smegenų Rap1 signalizaciją ar SF1 neuronus, kad kontroliuotų hiperglikemiją su mažiau sisteminių šalutinių poveikių. Taip pat verta ištirti, ar kiti metforminui priskiriami privalumai — pavyzdžiui, galimi neuroprotekciniai efektai ir lėtesnis smegenų senėjimas — yra susiję su tuo pačiu Rap1 priklausomu mechanizmu.
Tyrimas siūlo kelias translacines kryptis: farmacinius junginius, pasiekiamus centrinę Rap1 signalizaciją, formulacijas, kurios pageidautina pasiekia hipotalaminę sritį, ir biomarkerius pacientams identifikuoti, kurie galėtų gauti naudos iš smegenų taikomų terapijų.
Eksperto įžvalga
Dr. Elena Morales, endokrinologė ir translacinė neuromokslininkė, komentavo: "Šis darbas yra reikšmingas, nes jis susieja gerai žinomą antidiabetinį vaistą su konkrečia nervine grandine. Rap1–SF1 ašies taikymas galėtų pakeisti mūsų požiūrį į dozę, pristatymą ir šalutinių poveikių profilį metaboliniams vaistams. Kitas iššūkis bus saugiai pritaikyti centrinį taikymą žmonėms — įskaitant nustatymą, ar periferinės formulės gali būti koreguojamos taip, kad įtrauktų hipotalaminius kelius be nepageidaujamų poveikių."
Išvados
Šis tyrimas atskleidžia, kad metformino gebėjimas mažinti gliukozę kraujyje apima ne tik kepenų ir žarnyno poveikį, bet ir Rap1 priklausomą kelią VMH smegenų srityje. SF1 neuronų aktyvacija atrodo esminė šio mechanizmo dalis. Parodydamas smegenis kaip jautrią ir efektyvią metformino veikimo vietą, darbas atveria naujus kelių tikslinio diabeto gydymo sprendimus ir skatina tolesnį tyrimą dėl vaisto platesnių neurologinių privalumų, susijusių su metforminu ir hipotalaminėmis gliukozės reguliavimo grandinėmis.
Quelle: scitechdaily
Kommentare