4 Minuten
Gladstone instituto tyrimas rodo, kad nuolatinė, žemo lygio dopaminą gaminančių neuronų peraktyvumas gali išsekti ir žudyti ląsteles, kurios kontroliuoja savanoriškus judesius. Naudodami pelės modelį ir nuolatinę chemogenetinę stimuliaciją, mokslininkai atkūrė selektyvų substantia nigra dopamino neuronų degeneravimą, būdingą Parkinsono ligai. Darbe nuolatinis neuronų hiperaktyvumas siejamas su kalcio pusiausvyros sutrikimu ir pokyčiais dopamino metabolizmo genų ekspresijoje; taip pat pabrėžiama neuronų aktyvumo reikšmė kaip galimas terapinis tikslas lėtinti arba užkirsti kelią ligos progresavimui. Šaltinis: Shutterstock
Eksperimentinis požiūris ir pagrindiniai radiniai
Chroniškai chemogenetiškai stimuliuojami neuronai
Norėdami patikrinti, ar ilgalaikis neuronų išsiveržimų padidėjimas gali tiesiogiai sukelti degeneraciją, tyrėjai į pelės dopamino neuronus įvedė specialų dizainerio receptorių, reaguojantį į iš esmės inertinį ligandą klozapino-N-oksidą (CNO). Vietoj pavienių injekcijų mokslininkai CNO pridėjo į gyvūnų geriamąjį vandenį, kad imituotų nuolatinę aktyvaciją dienomis ir savaitėmis. Per kelias dienas pelės parodė sutrikusį miego–budrumo ritmą; po savaitės kai kurių dopamino neuronų ilgos aksonalinės projekcijos pradėjo degeneruoti, o po mėnesio neuronai ėmė žūti. Šis modelis remiasi chemogenetika ir leidžia analizuoti lėtą, bet nuolatinį neuronų stresą.
Selektyvus pažeidžiamumas atitinka žmogaus Parkinsono ligą
Svarbu, kad degeneracija daugiausia paveikė substantia nigra dopamino neuronus — smegenų sritį, labiausiai susijusią su Parkinsono motoriniais simptomais — tuo tarpu dopaminerginės ląstelės, dalyvaujančios motyvacijoje ir emocijose, iš esmės liko nepažeistos. Šis selektyvus modelis atitinka pacientų anatominius pokyčius ir sustiprina neuronų hiperaktyvumo reikšmę kaip galimą ligos mechanizmą.
Molekuliniai žymenys ir ryšiai su žmogaus liga
Tyrėjai išmatavo viduląstelines kalcio dinamikas ir genų ekspresijos pokyčius prieš ir po chroninės aktyvacijos. Peraktyvūs neuronai rodė pakitusį kalcio tvarkymą ir sumažėjusią genų, susijusių su dopamino sinteze ir ląstelės atsparumu stresui, ekspresiją. Tokia molekulinė trajektorija rodo, kad neuronai gali mažinti dopamino gamybą siekdami sumažinti toksinį poveikį, tačiau ilgalaikė kompensacija galiausiai žlunga ir veda prie ląstelių žūties.
Kai tyrėjai ištyrė smegenų audinį iš ankstyvos stadijos Parkinsono pacientų, jie rado panašių transkripcijos pokyčių — sumažėjusią genų, susijusių su dopamino metabolizmu, kalcio reguliavimu ir ląstelių streso keliais, ekspresiją — kas palaiko translacinį tyrimo reikšmingumą.
"Vienas iš bendrųjų klausimų Parkinsono ligos tyrimų lauke buvo, kodėl labiausiai pažeidžiamos ląstelės žūva," sakė Gladstone instituto tyrėjas Ken Nakamura, MD, PhD. "Atsakymas į šį klausimą padėtų suprasti ligos kilmę ir nurodytų naujas gydymo kryptis." Tyrimo pirmoji autorė Katerina Rademacher pridūrė, kad nuolatinė aktyvacija per geriamąjį vandenį geriau modeliuoja pastovų neuronų stresą, kurį gali patirti pacientai.
Terapinės implikacijos ir tolesni tyrimai
Šie rezultatai perkelia neuronų sujaudinimą iš koreliuojančio biomarkerio į potencialų neurodegeneracijos variklį. Jei hiperaktyvumas spartina ląstelių netekimą, terapijos, kurios subalansuoja neurono išsiveržimų dažnį, galėtų būti neuroprotekcinės. Galimi sprendimai apima taikytą farmakologiją, mažinančią ekscitozitę, neuromoduliaciją — pavyzdžiui, patobulintus gilios smegenų stimuliacijos (DBS) protokolus — arba intervencijas, stabilizuojančias kalcio signalizaciją. Tyrėjai pabrėžia, kad šiame tyrime nenustatyta, kas inicijuoja hiperaktyvumą žmonėms; tikėtini veiksniai yra genetiniai rizikos faktoriai, aplinkos toksinai ir kompensaciniai grandinių pokyčiai, atsirandantys praradus tam tikras ląsteles.
Eksperto įžvalga
Dr. Maria Solano, fiktyvi neurologė ir vertimo į kliniką neuromokslininkė, komentuoja: "Šis tyrimas pateikia įtikinamą mechanistinį tiltą tarp padidėjusio neuronų aktyvumo ir selektyvios degeneracijos, kurią stebime Parkinsono ligoje. Rezultatų perkėlimas į kliniką reikalaus biomarkerių, leidžiančių anksti aptikti kenksmingą peraktyvumą, bei klinikinių tyrimų, kurie patikrintų, ar ekscitoziteto mažinimas iš tiesų gali sulėtinti negalią. Požiūriai, derinantys vaizdavimą, elektrofiziologiją ir molekulinius rodiklius, gali padėti identifikuoti pacientus, kuriems labiausiai tiktų neuromoduliacija ar taikytiniai vaistai."
Išvados
Gladstone instituto tyrimas įrodo, kad chroninis dopamino neuronų peraktyvumas gali atkurti selektyvų neuronų netekimą, matomą Parkinsono ligos atvejais, ir sukelti molekulinius streso atsakus, kurie sutampa su ankstyvos stadijos žmogaus audiniais. Nustatęs nuolatinio neuronų aktyvumo ir kalcio disbalanso vaidmenį grandinėje, vedančioje į ląstelių žūtį, darbas atveria naujas intervencijų galimybes — nuo farmakologinio ekscitoziteto reguliavimo iki optimizuotų gilios smegenų stimuliacijos nustatymų — siekiant apsaugoti pažeidžiamus substantia nigra neuronus ir sulėtinti ligos progresavimą. Raktiniai žodžiai šiame tyrime: Parkinsono liga, dopamino neuronai, substantia nigra, neurodegeneracija, kalcio disbalansas, chemogenetika, gilios smegenų stimuliacijos (DBS) optimizavimas.
Quelle: sciencedaily
Kommentare