5 Minuten
Tyrimo santrauka ir kontekstas
Vašingtono universiteto medicinos mokyklos Sent Luise komanda praneša, kad lemboreksantas, JAV Maisto ir vaistų administracijos (FDA) patvirtintas miego vaistas, atkūrė sveikesnes miego struktūras ir sumažino tau baltymo sukeltą smegenų pažeidimą pelių neurodegeneracijos modeliuose. Recenzuojamas tyrimas, publikuotas žurnale Nature Neuroscience, sieja pagerintą miegą su mažesniu nenormalaus tau baltymo kiekiu, sumažėjusiu neurouždegimu ir mažesniais neuronų netekimais pelėms, linkusioms kaupti tau.
Gerai žinomas, FDA patvirtintas miego preparatas atkūrė sveikesnį miegą ir sumažino tau sukeltą smegenų pažeidimą Alzheimerio modeliavimo pelėms, nurodydamas miego grandines kaip įrankį kovai su neurodegeneracija. Blokuodamas oreksino signalizaciją, vaistas sumažino nenormalų tau ir uždegimą — požiūris, galintis papildyti anti-amiloidines terapijas. Šaltinis: Shutterstock
Pirmoji autorė Samira Parhizkar, dakt., ir vyresnysis autorius David M. Holtzman, medicinos daktaras, rodo, kad miegą reguliuojančių grandinių taikymas gali paveikti molekulinius kelius, susijusius su Alzheimerio liga ir kitomis tauopatijomis. Rezultatai rodo, kad oreksino receptorių antagonistai, tokie kaip lemboreksantas, gali būti naudingi kaip priedas prie esamų anti-amiloidinių gydymo būdų, kurie iki šiol turėjo tik dalinį poveikį ligos progresavimui.
Mechanizmas, eksperimentinis dizainas ir rezultatai
Lemboreksantas yra dvigubas oreksino receptorių antagonistas; jis blokuoja abu oreksino receptorių tipus 1 ir 2. Oreksinai yra neuropeptidai, skatinantys budrumą ir reguliuojantys fiziologinius procesus, įskaitant miego–budrumo ciklus ir apetitą. Slopindamas oreksino signalizaciją, lemboreksantas pakeitė gydytų pelių miego architektūrą ir, atrodo, sumažino nenormalią tau baltymo fosforilinimą ir agregaciją. Pertekliniai fosfato žymenys ant tau skatina jo sukibimą, o tai sukelia uždegimą ir neuronų žūtį keliomis neurodegeneracinėmis ligomis.
Naujas WashU Medicine tyrimas rodo, kad lemboreksantas ir panašiai veikiantys miego vaistai galėtų padėti gydyti ar užkirsti kelią tau baltymo žalingam kaupimuisi keliomis neurodegeneracinėmis ligomis, įskaitant Alzheimerio ligą. Pavaizduotos dvi kryžminės smegenų audinio skerspjūviai iš pelių, genetiškai linkusių kaupti tau. Gydymas lemboreksantu (dešinėje) rodo didesnį hipokampo tūrį (centrinė violetinė spiralė), svarbų atminčiai, ir mažesnį tuštumos tarpelį smegenų audinyje (balta erdvė) lyginant su negydytais gyvūnais (kairėje). Šaltinis: Samira Parhizkar/WashU Medicine
Genetiškai modifikuotose pelėse, kurios paprastai išsivysto tau patologija, lecteuru gydyti patinai išlaikė 30–40 procentų didesnį hipokampo tūrį nei negydyti kontroliniai gyvūnai. Tyrime taip pat atliktas tiesioginis palyginimas su zolpidemu, sedatyviniu–hipnotiniu preparatu, stiprinančiu GABA signalizaciją: zolpidemas padidino miegą, bet nesumažino tau kaupimosi ar su tuo susijusios neurodegeneracijos. Šis kontrastas patvirtina idėją, kad neuroprotekcinis poveikis priklauso nuo oreksino kelio moduliacijos, o ne vien nuo miego trukmės. Svarbu, kad lemboreksantas nepablogino motorinės koordinacijos šiuose modeliuose, kas yra reikšminga svarstant galimą vartojimą žmonėms su kognityviniais sutrikimais.
Tyrėjai teigiamą poveikį daugiausia stebėjo patinų grupėje — tai lyties specifiškas rezultatas, kurį jie toliau tiria. Holtzman pažymi, kad šio modelio patelės pradžioje vystėsi mažiau sunki degeneracija, kas galėjo apriboti aptinkamo vaisto naudos matomumą šioje grupėje.
Poveikis Alzheimerio priežiūrai ir tolimesni tyrimai
Šis priešklinikinis darbas identifikuoja miego grandines kaip keičiamą veiksnį tau patologijoje. Kadangi dabartiniai FDA patvirtinti anti-amiloidiniai gydymo būdai sumažina kai kurias ligos apraiškas, bet nepajėgia visiškai sustabdyti progresavimo, anti-amiloidinės terapijos jungimas su agentais, mažinančiais tau kaupimąsi, gali būti perspektyvi strategija. Lemboreksantas ir kiti oreksino receptorių antagonistai jau turi saugumo ir farmakologinius duomenis iš žmonių vartojimo kaip nemigos gydymas, todėl tai gali paspartinti vertimą į klinikinius tyrimus.
Tačiau gyvūnų modelių rezultatai negarantuoja naudos žmonėms. Reikės klinikinių tyrimų, kad būtų ištirta, ar oreksino antagonistai sulėtina tau kaupimąsi, mažina uždegimą ir saugo pažinimą žmonėms, rizikuojantiems arba esant ankstyvoms Alzheimerio ligos ir kitų tauopatijų stadijoms. Tyrimui nagrinėtas vaistas buvo suteiktas bendradarbiaujant su bendrove Eisai.
Susijusios technologijos ir tyrimų kryptys
Ateities darbai gali tirti derinių metodus, kurie taikytų tiek amiloidą, tiek tau, biologinius žymenis, leidžiančius neinvaziškai stebėti tau fosforilinimą, bei ar chronoterapija ar optimizuotos dozavimo schemos pagerintų rezultatus. Svarbu suprasti lyčių skirtumus, ilgalaikį saugumą vyresnio amžiaus asmenims ir sąveikas su kitais neurodegeneraciniais gydymais.
Eksperto įžvalga
Dr. Elena Morales, klinikinė neurologė ir miego tyrėja, komentuoja: 'Šie rezultatai yra įtikinami, nes rodo mechanizmo pagrindu paremtą požiūrį, o ne vien simptomų mažinimą per miego skatinimą. Vaistų, kurie pertvarko miego grandines, naudojimas gali atverti naują terapinį kelią prieš tau. Tačiau perkelti pelės rezultatus į žmogaus tyrimus reikės atsargaus biomarkeriais grįsto dizaino ir dėmesio lyties specifiškiems efektams.'
Išvados
Šis tyrimas pateikia lemboreksantą ir panašius oreksino receptorių antagonistus kaip perspektyvias priemones tau patologijai keisti per miego grandinių moduliaciją. Nors priešklininiai duomenys palaiko galimą vaidmenį užkertant kelią arba lėtinat tau susijusią neurodegeneraciją, klinikiniai tyrimai yra būtini, kad būtų įvertinta veiksmingumas, optimalios dozės ir saugumas žmonėms, sergantiems arba rizikuojantiems susirgti Alzheimerio liga ir kitomis tauopatijomis.
Quelle: scitechdaily
Kommentare