6 Minuten
Išsami retrospektyvinė Jungtinės Karalystės pirminės sveikatos priežiūros įrašų analizė rodo, kad plačiai naudojamas, pigus diabeto vaistas metforminas siejamas su žymiai mažesne Long COVID rizika suaugusiesiems, turintiems antsvorį arba nutukimą. Naudodami anonimizuotus duomenis, apimančius daugiau nei 624 000 pacientų ir apie 1,8 mln. sveikatos įrašų įrašų, tyrėjai praneša apie 64 % santykinį po‑COVID‑19 būklės (PCC) rizikos sumažėjimą pacientams, kurie pradėjo vartoti metforminą netrukus po SARS‑CoV‑2 infekcijos (ketinimo‑gydymo rizikos santykis 0.36; 95% CI 0.32–0.41). Stebėtas vienerių metų absoliutus rizikos skirtumas buvo apie −12,58%, kas atitinka apskaičiuotą gydymui reikalingą pacientų skaičių (NNT) maždaug aštuonis, kad būtų užkirstas vienas Long COVID atvejis šioje populiacijoje.
Fonas: Long COVID ir kodėl svarbūs prieinami intervencijų sprendimai
Post‑COVID‑19 būklė (dažnai vadinama Long COVID) apibūdina heterogeninį simptomų rinkinį, kuris tęsiasi mėnesius po ūmios SARS‑CoV‑2 infekcijos. Pasaulio sveikatos organizacija apibrėžia PCC kaip simptomus trunkančius bent du mėnesius, kurie paprastai prasideda per tris mėnesius nuo infekcijos. Visame pasaulyje sveikatos sistemos ir toliau registruoja reikšmingą sergamumą dėl ilgalaikio nuovargio, pažintinės funkcijos sutrikimų ("smegenų migla"), dusulio, miego sutrikimų ir plataus spektro multisisteminių skundų — kartu daugiau nei 200 aprašytų simptomų rūšių.
Identifikuoti nebrangius ir plačiai pritaikomus sprendimus yra viešosios sveikatos ir klinikinės politikos prioritetas, nes Long COVID biologija vis dar nėra pilnai suprantama, o terapinės galimybės ribotos. Ankstesni randomizuoti tyrimai (pavyzdžiui, COVID‑OUT) rodė, kad metforminas gali sumažinti PCC dažnį kaip antrinį rezultatą žmonėms su antsvoriu ar nutukimu. Dabartinis tyrimas sustiprina šiuos signalus realaus pasaulio sąlygomis, naudodamas elektroninius pirminės sveikatos priežiūros įrašus ir pažangius analizės metodus.
Tyrimo dizainas ir analizės metodika
Duomenų šaltinis ir kohortos atranka
Analizėje naudotas Jungtinės Karalystės Clinical Practice Research Datalink (CPRD) Aurum, pirminės priežiūros duomenų bazė, apimanti beveik ketvirtadalį Anglijos gyventojų. Tyrėjai atrinko suaugusiuosius (KMI ≥ 25 kg/m²) su klinikiniu COVID‑19 diagnozės įrašu 2020 m. kovo–2023 m. liepos laikotarpiu. Asmenys, kurie prieš infekciją buvo dokumentuotai vartoję metforminą ar kitus gliukozę mažinančius vaistus, arba turėjo metformino kontraindikacijų, buvo pašalinti, kad būtų sumažintas išankstinės vaistų ekspozicijos klaidinimas.
Bandymų imitacija stebimuose duomenyse
Siekiant imituoti atsitiktinai kontroliuojamus tyrimus, tyrėjai taikė sekvencinį tikslinio bandymo imitacijos (target trial emulation) modelį su trimis pasislinkimo įėjimo taškais (diagnozė, 30 dienų po diagnozės ir 60 dienų po diagnozės). Jie palygino vienerių metų riziką (90–365 dienos po infekcijos) dėl klinikiškai patvirtintų PCC diagnozių arba naujai įrašytų WHO sąraše nurodytų simptomų pacientams, pradėjusiems vartoti metforminą per nurodytus langus, su tais, kurie vaisto nepradėjo. Buvo atliktos tiek ketinimo‑gydymo (intention‑to‑treat), tiek pagal protokolą (per‑protocol) analizės, o pogrupių analizės rezultatus skirstė pagal amžių, lytį, KMI kategoriją ir cukrinio diabeto būklę.
Rezultatai ir patikimumo patikrinimai
Iš 624 308 tinkamų suaugusiųjų 2 976 pradėjo vartoti metforminą po infekcijos. Pagrindinė ketinimo‑gydymo analizė nustatė rizikos santykį 0,36 (95% CI 0,32–0,41), rodantį 64% santykinį Long COVID rizikos sumažėjimą metformino pradedančiųjų grupėje. Pagal protokolą apskaičiuoti rodikliai buvo nuoseklūs (HR 0,36; 95% CI 0,33–0,41). Apsauginė sąsaja išliko įvairiuose pogrupiuose, taip pat periodais, kuriuos dominavo Delta ir Omicron variantai. Neigiamos kontrolės analizė, tirianti naujų vėžio atvejų riziką, neparodė apsaugos efekto (HR 1,13), palaikydama asociacijos specifiškumą.
Šie rezultatai atitinka maždaug 12,6 procentinio punkto absoliutų rizikos sumažėjimą per vienerius metus ir apskaičiuotą NNT maždaug aštuoniems antsvorio ar nutukimo turintiems suaugusiems, gydomiems metforminu, siekiant užkirsti kelią vienam Long COVID atvejui. Tyrimo autoriai pabrėžia, kad kadangi tai stebimasis dizainas, pranešimas nurodo stiprią asociaciją, bet negali nustatyti priežastingumo.
Biologinis pagrindimas ir apribojimai
Metforminas yra pirmos eilės gydymas sergant 2 tipo diabetu, žinomas daugiausia dėl gliukozės kiekio mažinimo. Be gliemijos kontrolės, metforminas turi priešuždegiminių poveikių ir aktyvina AMP‑aktyvuotą proteinkinazę (AMPK) — ląstelės energijos jutiklį, dalyvaujantį metabolinėje reguliacijoje ir antivirusiniuose atsakuose. Laboratoriniai tyrimai rodo, kad AMPK aktyvacija gali keisti viruso replikacijos dinamiką ir tolesnį uždegiminį signalizavimą, siūlydama įmanomas mechanikas apsauginiam poveikiui prieš PCC. Tačiau tikslios grandinės vis dar yra tiriamos.
Pagrindiniai apribojimai apima galimą likutinį klaidinimą, būdingą stebimiesiems tyrimams, galimus Long COVID neteisingus klasifikavimus rutininėje praktikoje ir ribotą generalizuojamumą normalios kūno masės asmenims — tyrimo kohorta buvo apribota KMI ≥ 25 kg/m². Autoriai kviečia atlikti randomizuotus kontroliuojamus tyrimus, kad būtų patikrintas priežastingumas ir apibrėžtas optimalus laikas, dozė ir pacientų atranka bet kokiai prevencinei metformino strategijai.
Eksperto įžvalga
"Šie rezultatai yra reikšmingi, nes jie gaunami iš plačių, realaus pasaulio pirminės priežiūros duomenų, o ne vienos bandymų populiacijos," sakė daktarė Emilia Hartwell, klinikinė epidemiologė ir infekcinių ligų tyrėja (fiktyvi). "Metformino pleiotropinis poveikis — metabolinis, priešuždegiminis ir galimas antivirusinis aktyvumas — daro jį logišku kandidatu perskirstymo (repurposing) tyrimams. Tačiau klinikai neturėtų keisti praktikos remdamiesi vien tik stebimaisiais duomenimis; dideli randomizuoti tyrimai yra tinkamas kitas žingsnis, kad būtų patvirtintas naudingumas ir saugumas šiai indikacijai."
Dr. Hartwell pridūrė, kad visuomenės sveikatos poveikis būtų reikšmingas, jei randomizuoti tyrimai patvirtintų šiuos rezultatus, nes metforminas yra pigus, plačiai prieinamas ir paprastai gerai toleruojamas.
Reikšmė ir tolesni veiksmai
Jei vėlesni randomizuoti kontroliuojami tyrimai patvirtins šias asociacijas, metforminas galėtų tapti praktiška prevencine priemone PCC naštos mažinimui tarp antsvorį ar nutukimą turinčių žmonių. Tuomet politikams ir klinikams reikėtų gairių dėl tinkamumo kriterijų, gydymo laiko nuo infekcijos ir stebėsenos dėl nepageidaujamų reiškinių. Lygiagrečiai laboratoriniai tyrimai turėtų toliau tirti mechanizmus — ypač AMPK tarpininkaujamas takas ir imunometabolinė moduliacija — siekiant suprasti, kaip metforminas galėtų pakeisti trajektoriją nuo ūmios infekcijos iki lėtinių postviralinių sindromų.
Išvados
Šis didelis JK retrospektyvinis kohortos tyrimas papildo augančius įrodymus, kad metformino pradžia netrukus po SARS‑CoV‑2 infekcijos siejama su žymiai mažesne Long COVID rizika suaugusiems, turintiems antsvorį arba nutukimą. Nors asociacija yra nuosekli per kelias analizes, stebimieji duomenys negali vienareikšmiškai įrodyti priežastingumo. Randomizuoti kontroliuojami tyrimai ir mechanistiniai darbai yra būtini, kad būtų nustatyta, ar metforminas gali būti perorientuotas kaip ekonomiška prevencinė strategija prieš post‑COVID‑19 būkles.
Quelle: news-medical
Kommentar hinterlassen