5 Minuten
Nustatytas naujas kaulų stiprinimo taikinys
Multidisciplininė Leipcigo universiteto (Vokietija) ir Šandongo universiteto (Kinija) komanda identifikavo ląstelių paviršiaus receptorių GPR133 (taip pat žinomą kaip ADGRD1) kaip svarbų kaulų formavimosi reguliatorių. Atrasta, apie kurią pranešta žurnale Signal Transduction and Targeted Therapy, rodo, kad šio receptoriaus aktyvinimas skatina osteoblastus — ląsteles, atsakingas už kaulų statybą — ir gali žymiai padidinti kaulų masę bei mechaninį stiprumą pelių modeliuose.
Genetinės GPR133 variacijos anksčiau buvo susietos su skirtumais kaulų mineraliniame tankyje žmogaus genetiniuose tyrimuose, todėl tyrėjai ėmėsi aiškintis receptoriaus biologinę reikšmę. Naudodami genų ištrynimo modelius ir mažos molekulės aktyvatorių AP503, komanda ištyrė, kaip GPR133 netekimas arba stimuliacija paveikia skeletą ir kaulų palaikymą.
Eksperimentinis požiūris ir pagrindiniai atradimai
Tyrime naudotos pelės, genetiškai pakeistos arba neturinčios GPR133, arba turinčios receptoriaus versiją, kurią galima farmakologiškai aktyvinti. Gyvūnai, kuriems trūko receptoriaus, išsivystė su sumažėjusia kaulų mase ir struktūrine trapumu, primenančiu osteoporozės pokyčius. Priešingai, pelėms, kurioms buvo duotas AP503 — kompiuteriniu būdu atrastas kaip GPR133 agonistas —, stebėta padidėjusi osteoblastų veikla, didesnis kaulų formavimasis ir matomi patobulinimai kaulų stiprumo rodikliuose.
Aktyvavus GPR133 (kairėje), osteoblastai (oranžiniai) tampa labiau dominuojantys. (Biorender, Ines Liebscher)
AP503 elgėsi kaip molekulinis "įjungimo" jungiklis osteoblastams, didindamas kaulų nusėdimą tiek sveikų pelių, tiek modelių su kaulų netekimu. Tyrėjai taip pat išbandė receptoriaus aktyvinimą kartu su mechaniniu apkrovimu (pratimų pobūdžio stimulas) ir nustatė papildomą poveikį: GPR133 stimuliacija kartu su fizine veikla lėmė didesnį kaulų masės ir atsparumo augimą nei bet kuri iš intervencijų atskirai.
Mechanizmas trumpai
GPR133 priklauso adhesion G baltymo sujungtųjų receptorių šeimai. Šie receptoriai perduoda signalus per ląstelės membraną, aktyvuodami viduląstelinius kelius, kontroliuojančius ląstelių diferenciaciją ir funkciją. Tyrime GPR133 aktyvinimas skatino osteoblastų diferenciaciją ir veiklą, nukreipdamas pusiausvyrą link kaulų formavimo, ne resorbcijos. Nors išsamus žemyninės signalo transdukcijos kaskados aprašymas dar reikalauja papildomo tyrimo, rezultatas yra pagreitėjusi naujos kaulo matricės nusėdimo sparta ir patobulėjusi mikroarchitektūra.
Pasekmės osteoporozei ir senėjimui
Osteoporozė yra lėtinė liga, silpninanti kaulus ir didinanti lūžių riziką; ji paveikia milijonus žmonių visame pasaulyje ir ypač dažna po menopauzės. Dabartinės terapijos gali sulėtinti tolesnį kaulų netekimą, bet paprastai negali saugiai ir ilgalaikiai atkurti prarasto kaulo iki ankstesnio lygio. GPR133 kaip vaistui prieinamo receptoriaus identifikavimas atveria potencialų kelią anaboliniams gydymams, kurie atstatytų kaulus, o ne vien tik mažintų jų resorbciją.
Leipcigo komanda pabrėžia, kad iki šiol gauti rezultatai remiasi gyvūnų modeliais, tačiau osteoblastų biologijos išsaugojimas tarp rūšių rodo vertingą transliacinį potencialą. Jeigu GPR133 funkcija yra sutrikusi dėl genetinių variacijų ar su amžiumi susijusio nuovargio, galima kurti receptorių taikinius terapijas, skirtas didinti kaulų tankį rizikos grupėms, įskaitant po menopauzės esančias moteris ir vyresnio amžiaus asmenis.
"Farmakologiškai stimuliuodami GPR133 mes stebėjome reikšmingą kaulų stiprumo padidėjimą įvairiuose modeliuose," sakė biochemikė Ines Liebscher, dalyvavusi tyrime. Molekulinės biologės Juliane Lehmann teigimu, receptorius žada medicinines programas, orientuotas į skeletinį trapumą senstančiose populiacijose.
Susijusios technologijos ir tolesni žingsniai
Šio atradimo vertimas į klinikinius gydymus reikalauja kelių žingsnių: GPR133 agonistų stiprumo ir saugumo optimizavimo, išsamaus toksikologinio vertinimo ir griežtų priešklininių tyrimų didesnėse gyvūnų sistemose prieš pradedant žmonių klinikinius tyrimus. Tyrėjai taip pat turės nustatyti ilgalaikį poveikį, dozių strategijas ir ar aktyvinimas gali saugiai atstatyti išsivysčiusią osteoporozę be nepageidaujamų poveikių ne tik taikiniui.
Expert Insight Dr. Maria Andersen, endokrinologė ir kaulų biologijos tyrėja, nesusijusi su tyrimu, komentavo: "Šis darbas siūlo įdomią anabolinę strategiją. Jeigu GPR133 agonistus pavyks patobulinti ir įrodyti jų saugumą žmonėms, jie galėtų papildyti pratimus ir mitybą, padedant atstatyti kaulus pacientams, kuriems šiandien yra ribotos galimybės. Kelio specifinis požiūris sumažina plačių sisteminių efektų tikimybę, tačiau būtinas atsargus klinikinis vertinimas."
Išvados
GPR133 identifikavimas kaip osteoblastų valdomo kaulų formavimosi reguliatoriaus suteikia perspektyvų naują kryptį osteoporozės tyrimams. Pelių modeliuose receptoriaus aktyvinimas mažos molekulės AP503 pagalba padidino kaulų formavimą ir stiprumą bei veikė sinergiškai su mechaniniu apkrovimu. Nors vertimas į žmogaus terapiją reikalaus daug papildomų tyrimų, GPR133 taikinių vystymas galėtų ateityje suteikti anabolinius gydymus, atkuriant prarastą kaulą ir mažinant lūžių riziką senstančioje populiacijoje.
Quelle: sciencealert
Kommentar hinterlassen