6 Minuten
Galimas universalus požiūris į vėžio vakcinaciją
Floridos universiteto mokslininkai praneša apie preklinikos pažangą, kuri gali išplėsti terapinių vėžio vakcinų taikymo spektrą. Vietoj to, kad imuninę sistemą būtų mokoma atpažinti vieną specifinį naviko žymenį, naujoji mRNR pagrindu sukurta vakcina sukelia bendrą, stiprų imuninį aliarmą, dėl kurio įvairios navikų ląstelės – įskaitant gydymui atsparias rūšis – tampa labiau matomos imuniniam puolimui. Tyrimas, paskelbtas Nature Biomedical Engineering, rodo tvarų naviko kontrolės efektą ir kai kuriuose pelių modeliuose visišką regresiją, kai vakcina derinama su imuniniais patikros taškų blokatoriais.
Mokslinis fonas ir mechanizmas
Vėžio vakcinos siekia išmokyti imuninę sistemą atpažinti ir sunaikinti piktybines ląsteles. Tradicinės terapinės vakcinos paprastai pateikia navikams būdingus antigenus, kad T ląstelės galėtų atpažinti konkrečią žymę. Tačiau daugelis vėžių išvengia aptikimo keisdami šiuos žymenis arba kurdami imuninę slopinančią mikroaplinką.
Naujoji strategija naudoja mRNR formulę (autoriai ją apibūdina kaip uRNA), kuri koduoja imuninę sistemą stimuliuojančius signalinius baltymus, o ne navikams būdingus antigenus. Skiriama mRNR nurodo injekcijos vietoje esančioms ląstelėms gaminti citokinus ir kitus imunomoduliatorius, kurie aktyvina tiek įgimtą, tiek įgytą imunitetą. Efektas – „prabudinti“ užmigusius antigenus pristatančius elementus ir įtraukti juos į tęstinę anti-navikinę reakciją.
Svarbu, kad molekulės, išgautos iš vakcinos mRNR, nėra pritaikytos konkrečiam navikui. Vietoj to jos sustiprina reakcijas iš anksčiau „ramių“ imuniteto klonų ir pagerina platesnį navikams būdingų požymių atpažinimą. Metaforiškai tariant, vakcina veikia kaip universali sirena, įspėjanti organizmo pasienio patrulius – padidinanti stebėjimą skirtingų navikų tipų ir genetinių fonų atžvilgiu.
Imuninių patikros taškų blokada kaip partnerinė terapija
Tyrime mRNR vakcina buvo derinama su imuniniais patikros taškų inhibitoriais (IPI) – konkrečiai PD-L1 nukreiptomis monokloninėmis antikūnų terapijomis (PD-L1 mAb). Patikros taškų inhibitoriai pašalina molekulinius stabdžius, slopinančius T ląstelių aktyvaciją, ir derinant juos su vakcina sukeltu didesniu imuninės sistemos parengimu galima gauti sinerginį efektą.
Daugelis navikų su dideliu mutacijų kiekiu arba adaptaciniais atsparumo mechanizmais vien tik IPI gali išvengti gydymo. Pelių eksperimentuose uRNA ir PD-L1 mAb derinys sukėlė stiprią anti-navikinę imuninę reakciją, atstatydamas jautrumą keliuose agresyviuose modeliuose ir kai kurias navikų ląsteles visiškai pašalindamas. Autoriai pabrėžia, kad nors vakcina kai kuriais atvejais parodė aktyvumą kaip monoterapija, patikimiausi ir atkuriami rezultatai pasiekti derinyje su patikros taškų blokada.
Pagrindiniai atradimai, pasekmės ir tolesni žingsniai
Svarbiausi preklinikos darbo rezultatai apima:
- Plati imuninė sensibilizacija: mRNR vakcina mobilizavo įvairius imuninius ląstelių tipus ir pagerino naviko ląstelių aptikimą, kurias anksčiau neidentifikavo esamos vakcinos.
- Atsparumo įveikimas: navikai, žinomi kaip atsparūs patikros taškų blokatoriams, tapo jautrūs, kai vakcina buvo skiriama prieš arba kartu su IPI terapija.
- Visiškos regresijos: dalyje pelių pasiekta visiška naviko išnaikinimo remisija, kas rodo potencialius išgydymo efektus tam tikruose modeliuose.
Pasekmės yra reikšmingos vėžio imunoterapijai. Plačiai veikianti „pagal užsakymą“ nepriklausoma vakcina galėtų sumažinti poreikį kurti individualizuotas neoantigenų vakcinas ir išplėsti prieigą prie imunoterapijos pacientams, kurių navikai neturi aiškių taikomų antigenų. Kaip tyrime cituojamas onkologas Elias Sayour, ši strategija pateikia koncepcijos įrodymą komercializuojamoms universalioms vėžio vakcinoms, kurios sensibilizuoja imuninę sistemą prieš individualius navikus.
Vis dėlto šie rezultatai išlieka preklininiai. Kritiniai tolesni žingsniai apima dozavimo optimizavimą, saugumo profilį ir kruopščiai suprojektuotus žmonių klinikinius tyrimus, siekiant įvertinti veiksmingumą ir imuninės kilmės nepageidaujamas reakcijas. Komanda kuria naujas mRNR formas ir planuoja tyrimus, vertinančius tiek gydymą, tiek pasikartojimo prevenciją.
Saugumas, atranka ir apribojimai
Imuninės aktyvacijos modifikavimas turi gerai žinomų rizikų. Per didelis arba neteisingai nukreiptas imuniteto stimuliavimas gali sukelti autoimunines reakcijas, citokinų išsiskyrimo sindromą arba organų specifišką toksiką. Terapinės langų nustatymas ir pacientų atrankos biomarkeriai bus esminiai siekiant sumažinti šias rizikas. Tyrėjai taip pat tiria, ar specifiniai imuniniai arba genetiniai žymenys gali prognozuoti geresnį atsaką į vakcinos ir IPI režimą.
Papildomi esamo darbo apribojimai apima pelių modelių trūkumus, kurie nevisiškai atspindi žmogaus navikų heterogeniškumą, mikroaplinką ar ilgalaikį imuninį reguliavimą. Vertimo iššūkiai – gamyba, stabilumas ir reguliavimo patvirtinimo keliai universalio produktui su imunomoduliuojančia mRNR – taip pat reikalauja sprendimų.
Ekspertų įžvalga
Komentaras iš mokslo komunikatorės
„Šis tyrimas žymi svarbų konceptualų poslinkį: vietoj vakcinos kūrimo, atitinkančio naviką, jis sustiprina imuninės sistemos gebėjimą pirmiausia pastebėti naviką,“ sako dr. Amina Patel, imunologė ir mokslo komunikatorė. „Jei tai saugiai pakartotųsi žmonėse, tokia strategija galėtų supaprastinti imunoterapijos taikymą daugeliui vėžio tipų – tačiau saugumo profilis ir kruopšti pacientų atranka nulems klinikinę vertę.“
Ateities perspektyvos ir susijusios technologijos
Darbas yra mRNR terapijos, navikų imunologijos ir imuno-onkologijos vaistų kūrimo sankirtoje. Jis papildo kitas inovacijas, tokias kaip personalizuotos neoantigenų vakcinos, CAR-T ląstelių terapija ir kombinuotos schemos, į kurias įeina onkolitiniai virusai ar taikytos mažos molekulės. Pažanga mRNR pristatymo platformose, geresnis adjuvantų dizainas ir prognozavimo biomarkeriai imuniteto reagavimui pagreitins vertimą į kliniką.
Tyrėjai taip pat nagrinėja, ar panašios vakcinacijos principai galėtų užkirsti kelią navikų pasikartojimui po operacijos ir ar skirtingi patikros taškų taikiniai arba dozavimo schemos dar labiau pagerintų rezultatus. Bendradarbiavimas tarp akademinių grupių, biotechnologijų kompanijų ir klinikinių konsorciumų bus labai svarbus šiame koncepcijos perkėlime į žmonių tyrimus.
Išvados
Floridos universiteto vadovaujamas preklinikos tyrimas aprašo mRNR vakcinos strategiją, kuri plačiai aktyvina anti-navikinį imunitetą ir, derinama su PD-L1 patikros taškų blokada, pelėse pašalina gydymui atsparius navikus. Rezultatai patvirtina universalios vėžio vakcinos koncepciją, kuri pagerintų imuninį atpažinimą skirtingų navikų atveju. Nors tai žada geresnes vėžio imunoterapijos galimybes, požiūris reikalauja kruopštaus klinikinio išbandymo, siekiant įvertinti saugumą, optimalius derinius ir identifikuoti pacientus, kurie turi didžiausią naudos potencialą. Tyrimas, paskelbtas Nature Biomedical Engineering, žymi svarbų žingsnį plečiant vėžio imunoterapijos taikymo ribas ir pabrėžia mRNR technologijų perspektyvas onkologijoje.
Quelle: sciencealert
Kommentare