5 Minuten
Slėgis ir vėžys: naujas ląstelės tapatumo variklis
Nauji tyrimai rodo, kad mechaninis slėgis, kurį aplinkiniai audiniai daro ant vėžio ląstelių, gali sukelti paslėptą epigenetinį perprogramavimą, verčiantį jas mažiau orientuotis į greitą dauginimąsi, o labiau — į invazines, vaistams atsparias būsenas. Nauji duomenys atskleidžia, kad aplinkinių audinių fizinis slėgis gali išprovokuoti epigenetinius pakitimus vėžio ląstelėse, dėl ko jos mažiau orientuojasi į augimą, bet tampa invazinesnės ir atsparios gydymui.
Vėžio ląstelės yra labai plastinės: jos keičia elgesį ir tapatumą, kad išgyventų, migruotų ir kolonizuotų naujus audinius. Daugelis tokių perėjimų kontroliuojami ne DNR sekos pokyčių, o epigenetinių mechanizmų, kurie keičia, kaip genomis yra suspaustas ir interpretuojamas. Kadangi epigenetinės būsenos yra grįžtamos ir reaguoja į vidinius bei išorinius signalus, jos siūlo tiek galimybių, tiek iššūkių terapijai.
Iki šiol dauguma tumorų epigenetinio pertvarkymo buvo siejama su biocheminiais pokyčiais ląstelėse — cheminiais žymenimis ant histonų ar DNR, kurie keičia genų prieinamumą. Naujas tarpdisciplininis tyrimas, vadovaujamas Ludwig Oxford ir Memorial Sloan Kettering mokslininkų ir paskelbtas žurnale Nature, keičia šį požiūrį, parodydamas, kad išorinės mechaninės jėgos naviko mikroaplinkoje pačios gali būti galingi epigenetinio pokyčio sukėlėjai.
Modelio sistema ir eksperimentinis požiūris
Tiriant, kaip fizinis apribojimas formuoja naviko elgesį, komanda naudojo zebrafish (šamaičių) melanomos modelį, leidžiantį tiesiogiai stebėti augančius navikus audiniuose. Zebrafish embrionai ir lervos suteikia optiškai skaidrią, genetiškai valdomą platformą sekti individualias vėžio ląsteles ir jų mikroaplinką realiu laiku. Stebėdami ląsteles, suspaustas ankštose erdvėse, autoriai sujungė ląstelių morfologiją ir branduolio mechaniką su chromatino organizacijos ir geno raiškos pokyčiais.
Eksperimentinė strategija derino gyvą vaizdo stebėjimą migruojančių naviko ląstelių, genų funkcijos praradimo ir įgavimos tyrimus, chromatino prieinamumo analizę ir molekulinę branduolio architektūros analizę. Šis multimodalis požiūris leido atsekti, kaip išorinis mechaninis signalas — audinių apribojimas — perduodamas į branduolį ir pertvarko genų reguliavimą.
Pagrindinis atradimas: HMGB2 sieja apribojimą su chromatino pertvarkymu
Dirbdami šiuo modeliu, tyrėjai identifikavo HMGB2 — DNR rišantį baltymą, žinomą gebančią lankstyti ir formuoti chromatiną — kaip centrinį mechaninio signalo perjungimo tarpininką. Esant apribojimui, HMGB2 vis labiau sąveikauja su chromatinu ir keičia genomo sričių sulankstymo bei atskleidimo būdą.
Ši chromatino reorganizacija selektyviai atveria genų vietas, susijusias su invaziniu programu, kurį autoriai apibūdina kaip „neuronalinę invaziją“ — migracinį, procesais pasižymintį fenotipą, kuris skatina audinių infiltraciją. Svarbu, kad ląstelės, perėjusios į šį programą, dažniausiai mažina proliferaciją, bet įgauna judrumo, atsparumo terapijai ir metastazavimo potencialą.
Molekulinė analizė parodė, kad sustiprėjęs HMGB2 ir chromatino ryšys didina prieinamumą invazijai susijusiems enhancer'iams ir promotorams, leidžiant aktyvuoti transkripciją genų, palaikančių citoskeleto pertvarkymą, audinio tarpdalių navigaciją ir išlikimą nepalankioje mikroaplinkoje.
Kodėl tai svarbu vėžio progresijai ir gydymui
Pereinant iš proliferacijai orientuotos į invazijai orientuotą būseną, naviko ląstelės gali išvengti terapijų, nukreiptų į greitai dalinančias populiacijas. Mechaniniu būdu sukelti epigenetiniai pokyčiai iš principo yra grįžtami, todėl tai apsunkina gydymą, bet taip pat nurodo galimas terapines svirtis: nutraukus mechaninę‑į‑epigenetinę signalizaciją arba taikant HMGB2 ir jo žemyninę grandinę, būtų galima sumažinti invaziją ir pagerinti vaistų jautrumą.
Branduolio apsauga ir LINC kompleksas: pertvarkymai veikiami slėgio
Tyrimas taip pat parodo, kad suspaustos melanomos ląstelės pertvarko savo vidinę architektūrą, kad išgyventų suspaudimą. Ląstelės susitelkia aplink branduolį formuodamos narvą primenantį citoskeleto karkasą, kuris priklauso nuo LINC komplekso — molekulinio tilto, sujungiančio citoskeletą su branduolio apvalkalu. Ši struktūra padeda branduoliui atsispirti plyšimui ir apsaugo nuo DNR pažeidimų, kurie kitaip atsirastų dėl mechaninės įtampos.
Stabilizuodama branduolio vientisumą, citoskeleto narvas leidžia vėžio ląstelėms palaikyti migracinį programą tuo pačiu sumažinant katastrofišką genomo nestabilumą. Sąsaja tarp išorinio slėgio, citoskeleto reorganizacijos ir branduolio mechanikos taip suformuoja integruotą adaptacinį atsaką, kuris skatina invaziją.
Pasekmės ir ateities kryptys
Šie atradimai perkelia naviko mikroaplinką iš pasyvaus fono į aktyvų epigenetinės perprogramavimo variklį. Mechaninis stresas pasirodo esąs nepakankamai vertinamas vėžio ląstelių likimo reguliatorius, veikdamas per fizinį pertvarkymą ir chromatino rišiklius, tokius kaip HMGB2, skatindamas invazines ir terapijai atsparias fenotipas.
Klinikinėje praktikoje šis darbas atveria naujas intervencijos galimybes: inhibitoriai, trukdantys HMGB2 sąveiką su chromatinu, LINC komplekso funkcijos moduliatoriai arba strategijos, keičiančios naviko standumą ir intersticinį slėgį, galėtų papildyti esamas terapijas. Šių koncepcijų perkėlimui į praktiką reikės patvirtinti mechanizmus žmogaus navikų mėginiuose ir išbandyti farmakologines bei biomechanines intervencijas priešklininiuose modeliuose.
Eksperto įžvalga
"Šis tyrimas keičia mūsų supratimą, kaip navikai prisitaiko: mechaninės jėgos nėra vien tik kliūtys, kurias reikia įveikti, bet aktyvūs signalai, keičiantys genų reguliavimą," sako dr. Emily Carter, fiktyvi biofizikė ir mokslo komunikatorė, specializuojanti ląstelių mechanobiologijoje. "Taikant mechaninio‑epigenetinio ašies blokavimo strategijas, galėtų atsiverti nauja terapijų klasė, skirta išlaikyti vėžio ląsteles mažiau invazines ir labiau gydomas būsenas."
Dr. Carter priduria: "Ateities darbai turėtų žemėlapiuoti, kiek plačiai HMGB2 tarpininkaujami atsakai vyksta skirtinguose vėžio tipuose ir ar saugiai galime manipuliuoti branduolio mechanika nekenkdami sveikiems audiniams."
Išvados
Šis tyrimas pateikia įtikinamų įrodymų, kad mechaninis stresas iš naviko mikroaplinkos gali skatinti epigenetinį perprogramavimą, palankų invazijai ir terapijos atsparumui. Pagrindiniai tarpininkai yra DNR lankstymo baltymas HMGB2 ir citoskeleto adaptacijos, pritvirtintos LINC kompleksu, kurie kartu leidžia vėžio ląstelėms apsaugoti genomą ir aktyvuoti invazinius genų programas. Pripažinus mechanines jėgas kaip aktyvius vėžio ląstelių tapatumo reguliatorius, atsiveria platesnės terapinės strategijos — nuo molekulinių inhibitrojų iki biomechaninio moduliavimo — skirtos metastazių prevencijai ir atsparumo įveikimui.
Quelle: scitechdaily
Kommentare