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Forscher an der University of Colorado Anschutz haben einen überraschenden Stoffwechselkreislauf aufgedeckt: Alkohol regt den Körper zur Bildung von Fruktose an, und dieser im Körper produzierte Zucker scheint sowohl das Trinkverhalten zu verstärken als auch die Leber zu schädigen. Die Entdeckung macht die Ketohexokinase (KHK) — das Enzym, das Fruktose verarbeitet — zu einem vielversprechenden Ziel für die Therapie von Alkoholgebrauchsstörung (AUD) und alkoholassoziierter Lebererkrankung (ALD).
Alkohol, Fruktose und ein unerwartetes biochemisches Feedback
Gewöhnlich denken wir an Alkohol als ein Toxin, das die Leber direkt schädigt. Die neue Forschung zeigt jedoch, dass Alkohol zusätzlich die Glukose- und Zuckerstoffwechselwege umprogrammiert. Beim Abbau von Ethanol werden Stoffwechselwege aktiviert, die Zwischenprodukte in Fruktose umwandeln können. Fruktose ist derselbe Einfachzucker, der in vielen gezuckerten Lebensmitteln und Getränken vorkommt, und sie hat gegenüber Glukose charakteristische metabolische Folgen, darunter eine stärkere Förderung der de-novo-Lipogenese, eine erhöhte Bildung von Harnsäure sowie eine deutlich andere Regulation des Energiestoffwechsels.
Was ist KHK und warum es wichtig ist
Ketohexokinase (KHK) ist das Enzym, das Fruktose sehr schnell phosphoryliert und sie so in Form von Fruktose-1-phosphat in biochemische Wege einspeist. Dieser Schritt umgeht die regulative Stelle der Glykolyse (Phosphofruktokinase) und fördert die Bildung von Glycerin-3‑Phosphat und Acetyl‑CoA, Vorläufern für Triglyceridsynthese und Leberverfettung. Die CU-Anschutz-Gruppe fand heraus, dass die alkoholgetriebene Fruktoseproduktion auf KHK angewiesen ist — und dass KHK-Aktivität offenbar sowohl suchtbezogenes Trinkverhalten stärkt als auch Leberverletzungen beschleunigt. KHK existiert in mehreren Isoformen und ist in Leberzellen (Hepatozyten) stark exprimiert; seine Hemmung verändert die intrazelluläre Fruktoseverwertung und die nachgeschalteten Entzündungs- und Fibrosewege.
Mausversuche: KHK-Blockade reduzierte Trinken und Leberschädigung
Um den Zusammenhang zu prüfen, verwendeten die Forscher Mäuse mit genetisch deaktivierter KHK und Tiere, die mit pharmakologischen KHK-Inhibitoren behandelt wurden. In freiwilligen Trinkversuchen konsumierten die KHK-defizienten Mäuse deutlich weniger Alkohol und zeigten veränderte Reaktionen in belohnungsbasierten Verhaltensparadigmen. Regionen des Gehirns, die mit Suchtverhalten assoziiert sind — etwa das mesolimbische System einschließlich Nucleus accumbens und ventrales Tegmentum — zeigten niedrigere Aktivität, was auf eine Verbindung zwischen lokalem Fruktosestoffwechsel und Alkoholverlangen hinweist. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass endogen erzeugte Fruktose als neurometabolischer Modulator fungiert, der dopaminerge Signalwege beeinflussen und damit die Motivation für Alkoholkonsum verstärken kann.
Die Leberbefunde waren ebenso eindrücklich. Mäuse ohne funktionelles KHK entwickelten bei gleicher Alkoholexposition deutlich weniger Steatose (Fettansammlung), reduzierte Entzündungszeichen und minimale Fibrose im Vergleich zu Kontrolltieren. Sowohl die genetische als auch die pharmakologische Blockade von KHK dämpften die biochemische Kaskade, die normalerweise vom Alkoholkonsum zur fortschreitenden alkoholassoziierten Lebererkrankung (ALD) führt. Konkrete Mechanismen umfassen eine geringere Bildung von Fruktose-1‑phosphat, reduzierte Aktivierung der Lipogenese, weniger mitochondriale Dysfunktion und eine niedrigere Produktion proinflammatorischer Zytokine durch Hepatozyten sowie verringerte Aktivierung von Kupffer‑Zellen und myofibroblastähnlichen Zellen, die an Fibrosierung beteiligt sind.
Warum das die Behandlungsstrategien verändern könnte
„Alkohol beschädigt die Leber nicht nur direkt; er kapert den Zuckerstoffwechsel des Körpers auf eine Weise, die Trinkverhalten verstärkt und Leberverletzungen verschlimmert“, erklärte Miguel A. Lanaspa, DVM, PhD, assoziierter Forschungsprofessor und leitender Autor der Studie. Co-Autor Richard Johnson, MD, hob die weiterreichende Bedeutung der Entdeckung hervor: Die gleichen fruktosegetriebenen Prozesse werden auch bei der metabolischen steatotischen Lebererkrankung (ehemals NAFLD, heute MASLD) beobachtet, was darauf hindeutet, dass ein geteilter biochemischer Pfad sowohl diät- als auch alkoholbedingte Lebererkrankungen antreiben kann. Dieses gemeinsame Pathomechanismus-Konzept eröffnet die Aussicht auf therapeutische Strategien, die mehrere Erkrankungsursachen adressieren.
Diese Überschneidung ist klinisch relevant. Falls Arzneimittel, die KHK hemmen, die Fruktoseverarbeitung beim Menschen sicher reduzieren können, könnten sie potenziell sowohl Alkoholverlangen mindern als auch die Leber vor Schäden schützen — ein zweigleisiger Therapieansatz für Alkoholgebrauchsstörung (AUD) und alkoholassoziierte Lebererkrankung (ALD), für die derzeit nur wenige effektive medikamentöse Optionen verfügbar sind. Therapeutische KHK-Inhibitoren würden die Conversion von Fruktose zu energiereichen Zwischenprodukten bremsen, damit die Bildung von Lipiden und proinflammatorischen Metaboliten reduzieren und möglicherweise die Entwicklung von Leberfibrose verlangsamen.
Translationale Hürden und die nächsten Schritte
Ergebnisse aus Mausmodellen lassen sich nicht immer eins zu eins auf Menschen übertragen, weshalb klinische Studien unabdingbar sind. Wichtige Fragen betreffen die Langzeitsicherheit von KHK-Inhibitoren, mögliche unerwünschte Stoffwechselwirkungen, die pharmakokinetischen Eigenschaften in unterschiedlichen Alters- und Krankheitsgruppen sowie den Einfluss auf menschliche Belohnungsnetzwerke im Gehirn. Insbesondere muss untersucht werden, ob KHK-Hemmung das dopaminerge System moduliert, wie sich dies klinisch in reduziertem Alkoholkonsum oder verringertem Craving niederschlägt und ob Nebeneffekte wie Änderungen des Blutzuckers oder der Harnsäurespiegel auftreten. Weitere offene Fragen betreffen die Patientenselektion: Welche Subgruppen mit Komorbiditäten wie Adipositas, Typ-2-Diabetes oder bereits bestehender Lebererkrankung profitieren am meisten?
Wissenschaftlich besteht zudem Interesse daran, genauer zu klären, welche Zelltypen im Gehirn und in der Leber am stärksten von Fruktose‑Signalen betroffen sind. Mögliche Zielzellen sind Hepatozyten, nichtparenchymale Leberzellen (Kupffer‑Zellen, Sternzellen) sowie spezifische Neuronengruppen und Gliazellen im mesolimbischen System. Untersuchungen auf zellulärer Ebene, beispielsweise mit Single‑Cell‑RNA‑Sequencing und Metabolomics, könnten zeigen, wie Fruktosestoffwechsel lokal reguliert wird und wie KHK‑Hemmung diese Muster verändert. Ergänzend wären bildgebende Verfahren (fMRI, PET) geeignet, um Effekte auf menschliche Belohnungsnetzwerke zu messen.
Für Kliniker und Patienten ist die Kernaussage eindeutig: Metabolische Signalwege, die früher als getrennt von der Biologie der Sucht angesehen wurden, können Verhalten und Organschädigung aktiv mitgestalten. Das gezielte Ansteuern metabolischer Knotenpunkte wie KHK könnte neue therapeutische Wege eröffnen — von der präventiven Pharmakologie bis zu kombinierten Ansätzen, die Verhaltenstherapie, Entzündungshemmung und Stoffwechselmodulation vereinen. Damit aus einer biochemischen Einsicht eine praktisch umsetzbare Strategie zur Reduktion alkoholbedingter Schäden wird, sind jedoch sorgfältig designte klinische Studien, Sicherheitsanalysen und ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen notwendig.
Quelle: sciencedaily
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