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Chemotherapie kann bei Patientinnen und Patienten anhaltende Nervenschmerzen hinterlassen, die stark an eine direkte Nervenschädigung erinnern – neue Forschungsergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass der eigentliche Auslöser eine Stressantwort des Immunsystems sein könnte. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler haben einen molekularen "Alarm" innerhalb von Immunzellen identifiziert, der bei Aktivierung durch bestimmte Chemotherapeutika Entzündungsreaktionen in Gang setzt und die sensiblen Nerven schädigt. Das Blockieren dieses Alarms könnte Patientinnen und Patienten schützen und ihnen helfen, lebensrettende Krebsbehandlungen abzuschließen.
Chemotherapie könnte Nervenschmerzen verursachen, indem sie eine Stressantwort in Immunzellen auslöst, anstatt Nerven direkt zu zerstören. Das Abschalten dieser Stressachse könnte Patienten vor einer der belastendsten Nebenwirkungen der Behandlung bewahren. Credit: Shutterstock
How chemo flips the immune alarm and leads to pain
Bis zu der Hälfte der Menschen, die eine Chemotherapie erhalten, entwickeln eine chemotherapie-induzierte periphere Neuropathie (CIPN), eine Erkrankung, die sich durch Kribbeln, Taubheitsgefühle und brennende Schmerzen in Händen und Füßen äußert. Bisher war der zugrundeliegende Mechanismus vieler CIPN-Fälle unklar, und wirksame Therapien sind begrenzt. Forscherinnen und Forscher der Weill Cornell Medicine und der Wake Forest University haben nun eine biologische Kettenreaktion verfolgt, die nicht in den Neuronen selbst beginnt, sondern in Immunzellen.
What is the IRE1α-XBP1 pathway?
Das Team konzentrierte sich auf einen zellulären Stressweg, der IRE1α-XBP1 genannt wird – einen internen Sensor, der Zellen signalisiert, dass sie unter Belastung stehen. Wenn Immunzellen oxidativem Stress ausgesetzt sind – zum Beispiel durch reaktive Sauerstoffspezies, die nach Exposition gegenüber dem Chemotherapeutikum Paclitaxel entstehen – wird IRE1α aktiviert und initiiert ein Genprogramm, das über XBP1 vermittelt wird. Diese Reaktion treibt Immunzellen in einen hyperinflammatorischen Zustand, der sich deutlich von der normalen, anti-tumoralen Immunantwort unterscheidet.
Statt direkt Tumorzellen anzugreifen, migrieren diese überaktiven Immunzellen zu den dorsalen Wurzelganglien (dorsal root ganglia) – sensiblen Nervenknoten, die Informationen aus den Extremitäten zum Rückenmark leiten – und setzen dort entzündliche Mediatoren frei, die angrenzende Nervenfasern schädigen. Das Ergebnis ist das typische CIPN-Bild: Schmerz, Kälteempfindlichkeit und Verlust von Nervenendigungen. Diese Entzündungsmediatoren umfassen Zytokine, Chemokine und andere proinflammatorische Signalmoleküle, die die neuronale Funktion stören und Regenerationsprozesse hemmen können.
Blocking the stress signal: experiments that reshaped the story
In Mausmodellen, die die Symptome von Patientinnen und Patienten nachbilden, testeten die Forscher sowohl genetische als auch pharmakologische Ansätze, um IRE1α in Immunzellen stummzuschalten. Das genetische Abschalten dieses Signalwegs verhinderte die entzündliche Kaskade und schützte die Integrität der Nerven. Besonders bemerkenswert ist, dass ein kleinmolekularer IRE1α-Inhibitor – der bereits in frühen klinischen Studien für einige solide Tumoren untersucht wird – ähnliche protektive Effekte zeigte, wenn er zusammen mit Paclitaxel verabreicht wurde.
Die Mäuse, die den IRE1α-Inhibitor erhielten, zeigten deutlich weniger schmerzbezogene Verhaltensauffälligkeiten, behielten mehr Nervenfasern und hatten reduzierte immunvermittelte Entzündungszeichen in den dorsalen Wurzelganglien. Diese Ergebnisse sprechen für eine praktische Strategie: IRE1α-zielgerichtete Medikamente umzunutzen oder gleichzeitig mit taxanbasierten Chemotherapien zu verabreichen, um die Neuropathie-Rate zu senken. Solche Kombinationen könnten dazu beitragen, Therapieabbrüche zu vermeiden und die Lebensqualität während und nach der Tumortherapie zu erhalten.
„Wir haben einen Mechanismus gefunden, der spezifisch auf Immunzellen abzielt und nicht primär die Neuronen betrifft“, erklärte Dr. Juan Cubillos-Ruiz von der Weill Cornell Medicine und fasste damit die Verschiebung im Denkansatz zusammen. Ko-Leiter Dr. E. Alfonso Romero-Sandoval von Wake Forest ergänzte, dass das gezielte Eingreifen in Immun-Stressantworten die Prävention und das Management der CIPN in der klinischen Praxis grundlegend ändern könnte. Beide betonten, dass neben der Wirksamkeit auch die Sicherheit der Kombinationstherapien sorgfältig geprüft werden muss, da Immunmodulation in onkologischen Kontexten komplexe Auswirkungen haben kann.
Early patient signals and the prospect of a predictive blood test
Um den Transfer vom Labor in die Klinik zu unterstützen, führte das Team eine Pilotstudie bei Frauen durch, die Paclitaxel wegen gynäkologischer Krebserkrankungen erhielten. Blutproben, die vor und während der Chemotherapiezyklen entnommen wurden, zeigten, dass Patientinnen, die später eine schwere Neuropathie entwickelten, bereits eine höhere Aktivität des IRE1α-XBP1-Signalwegs in zirkulierenden Immunzellen aufwiesen. Dieses Muster eröffnet die Möglichkeit eines prädiktiven Biomarkers: eines Bluttests, der Hochrisiko-Patientinnen identifiziert, bevor Nervenschäden klinisch sichtbar werden.
Wenn ein solcher Bluttest in größeren, prospektiven Studien validiert wird, könnte er Ärztinnen und Ärzten ermöglichen, Behandlungspläne individuell anzupassen – von intensiverer Überwachung und Dosismodifikationen bis hin zum präventiven Einsatz von IRE1α-Inhibitoren. Solch ein personalisierter Ansatz würde die Lebensqualität schützen, ohne die krebsbekämpfende Wirksamkeit zu gefährden, vorausgesetzt, die Kombination zeigt in Studien keine negative Wechselwirkung mit der Tumorkontrolle.
Related technologies and clinical implications
Die Übersetzbarkeit der Ergebnisse ist zweigleisig. Erstens befinden sich einige IRE1α-Inhibitoren bereits in Phase-1-Studien für bestimmte Krebserkrankungen, was die Umnutzung dieser Substanzen für die Neuropathie-Prävention beschleunigen könnte. Zweitens würde ein validierter Biomarker das Prinzip der Präzisionsmedizin stärken: Patientinnen und Patienten könnten gezielt identifiziert werden, die am meisten von neuroprotektiven Maßnahmen profitieren, während experimentelle Therapien bei Personen mit geringem Risiko vermieden werden könnten.
Über Taxane hinaus könnte die Erkenntnis, dass Immun-Stressantworten – und nicht ausschließlich direkte Nerventoxizität – zur CIPN beitragen, zu einer Neubewertung anderer Chemotherapie-Agentien und begleitender Medikamente führen. Es ist möglich, dass ähnliche Mechanismen auch bei anderen Wirkstoffklassen eine Rolle spielen. Die Kombination von Anti-Stress-Mitteln mit etablierten symptomatischen Therapien (zum Beispiel neuropathische Schmerzmittel, physikalische Therapie, Rehabilitationsmaßnahmen) könnte bessere klinische Ergebnisse liefern als die heutigen Standardtherapien allein. Langfristig wäre ein multimodaler Therapieansatz denkbar, der neuroprotektive, immunmodulierende und symptomatische Komponenten integriert.
Expert Insight
„Diese Arbeit verschiebt das Verständnis der peripheren Neuropathie weg von einem rein neuronenzentrierten Problem hin zu einer Störung, die die Stressmaschinerie des Immunsystems einbezieht“, sagt Dr. Lisa Carver, klinische Neuroimmunologin (Expertenkommentar). „Sollten weitere klinische Studien Sicherheit und Wirksamkeit bestätigen, könnte das Targeting von IRE1α zu einer präventiven Strategie werden, die die Mobilität der Patientinnen und Patienten erhält und ihnen ermöglicht, die Chemotherapie vollständig zu absolvieren. Das wäre ein großer Fortschritt für die Versorgungsqualität von Überlebenden.“
Für die nächsten Schritte betonen die Forscher die Notwendigkeit größerer Patientenkohorten und sorgfältig gestalteter klinischer Studien, um zu prüfen, ob IRE1α-Inhibitoren sicher mit verschiedenen Chemotherapieregimen kombiniert werden können. Falls diese Studien erfolgreich sind, könnte die Methode Therapieunterbrechungen reduzieren, die Adhärenz zu kurativen Behandlungsprotokollen verbessern und langfristige Behinderungen durch chemoinduzierte Nervenschäden verringern. Die Umsetzung in die Praxis erfordert zudem pharmakologische Optimierung der Wirkstoffdosen, Beobachtung potenzieller Wechselwirkungen und ein Monitoring immunologischer Parameter, um unerwünschte Effekte frühzeitig zu erkennen.
Quelle: scitechdaily
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